[发明专利]具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法，属于药物技术领域。其通过合成一种碘取代的烯类衍生物交联单体，其同时含有带电荷官能团。该单体通过与修饰的多羟基功能化大分子化合物进行反相悬浮自由基聚合，交联生成具有造影功能的载药微球。本发明制备所得栓塞微球能够有效包载阳离子药物，提升了肿瘤靶向部位的药物浓度；引入的单碘或多碘取代的结构，具有自显影功能，临床使用时无需再添加造影剂，既降低显影剂引入的风险，又避免显影剂与抗肿瘤药相互作用的风险。此外，本发明提供的工艺通过一步反应同时实现了微球的造影功能和载药功能，简化了生产工艺，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及一种具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法，属于药物技术领域。

背景技术

近年来，介入治疗发展迅速，已经成为癌症治疗的重要方法之一，尤其在中晚期肝癌的治疗中发挥了极其重要的作用。其中，基于实时影像引导的介入治疗已经改善了许多肿瘤的临床治疗效果。在治疗过程中，医生需要借助各种各样的栓塞剂和造影剂，并通过微导管引导进入肿瘤目标血管，阻断肿瘤的供血来抑制肿瘤的生长。

此外，现在越来越多的栓塞剂已经向多功能化方向发展，目前已经实现对多种抗肿瘤药物的包载。然而，在众多临床使用的载药栓塞剂中，大多很难实现自显影的功能，往往都需要借助显影剂的使用才能使医生看清栓塞的位置，运用起来也相当复杂。

自从1970年Charles Dotter实施第一例介入手术以来，介入治疗就以其独有的优势迅速发展成为一种重要的治疗方法。介入治疗使用的栓塞剂经过近几十年的发展，从最初的自体血块、皮下组织或肌肉，发展到后来的铅丸、硅橡胶，直到现在使用的聚乙烯醇颗粒、明胶海绵、微球和药物洗脱颗粒等，其结构和制造工艺越来越复杂，功能也越来越完善。

传统的栓塞粒径不可控，弹性形变较差，生物相容性差，继而使得栓塞效果不够理想，存在误栓、飘移以及难以完全阻断目标血管、副作用大等问题。近年来使用的聚乙烯醇颗粒、明胶海绵、微球等显著改善了上述缺点。此外，目前还出现了某些新型的多功能栓塞剂，有的可以将化疗药物与栓塞剂结合使用，极大地提升了介入治疗的效果，同时也降低了化疗药物的全身毒性；也有的实现了自显影功能，临床使用时无需再引入造影剂，极大地方便了介入治疗的操作过程，有效避免造影剂引入带来的不良反应。

通过对现有专利的搜索，中国专利公开号为CN 102139128 A、公开日为2011.08.03的发明专利提出了一种可显影聚乙烯醇微球或颗粒栓塞剂的制备方法。采用明胶或其他胶体类高分子材料经加工处理，由聚乙烯醇、膨胀剂、显影剂三部分任意比例组成，在不停搅拌情况下，将聚乙烯醇与显影剂的混合物加入适当的膨胀剂溶液，充分溶解，将该溶液加入在适宜的介质中，用醛类化合物交联固化，洗去或挥去介质和交联剂，冷冻干燥成各种不同粒径的微球或颗粒。该微球或颗粒栓塞剂具有栓塞和显影两大功能，弹性好，吸水力在5倍以上，但其需要引入显影剂，制备工艺复杂，且对显影剂的吸附不稳定，显影效果有待验证。此外，工艺中还引入了甲醛等毒性物质，残留对病人健康有较大的影响。

在中国专利公开号为CN 106552284 A，公开日为2017.04.05的发明中，提出了一种制备显影栓塞微球的方法。其采用浓度为1％～3％(w/v)的海藻酸钠和0～0.5mol/L硫酸钠混合溶液作为电喷液，浓度为0 .1～0 .8mol/L的氯化钡溶液为收集液，将电喷液通过喷雾装置喷入收集液中，待1-3小时后凝胶化得到负载硫酸钡的海藻酸钡微球的混悬液。该专利报道的工艺生产的可显影微球具有不透X射线或减弱X射线的特性，良好的伸缩性和弹性。此外该工艺制备的栓塞微球粒径较为均一，简化了后续工艺流程。但是，该工艺制备的显影微球不能呈现完美球状，且有硫酸钡颗粒泄露的风险。此外，该海藻酸钡微球没有交联，本身强度相比其他种类微球较弱。