[发明专利]具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法

权利要求书

1.具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球为具有生物相容性的功能化大分子通过交联单体碘取代的烯类衍生物交联聚合形成栓塞微球；其主链为具有1，2-二醇或1，3-二醇官能团结构的聚合物或天然多糖大分子，且至少含有一分子烷基烯酸衍生物修饰，侧链为碘取代的烯类衍生物交联单体，该单体含有带电荷的羧基或者磺酸基团；

所述碘取代和带羧基或磺酸基团的烯类衍生物交联单体包括单碘或多碘取代和带羧基或磺酸基团的丙烯酸酯类或丙烯酸酐类脂肪族衍生物、含有二碘或三碘取代和带羧基或磺酸基团的芳香族丙烯酸酯或丙烯酰胺衍生物、单碘或多碘取代和带羧基或磺酸基团的丙烯酰基含氮杂环衍生物或丙烯酰基修饰的甲状腺素衍生物；

所述制备方法的步骤如下：

（1）碘取代的烯类衍生物交联单体的合成：于四口烧瓶中加入30~80g氢氧化钠和300~600mL纯化水搅拌形成溶液，缓慢滴加100~300g碘取代和带羧基/磺酸基团的氨基或羟基衍生物的二甲基亚砜溶液，搅拌均匀后在-5~15℃下缓慢滴加30~100g烷基烯酰氯或其衍生物，滴加结束后继续搅拌0.5~1h；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸丁酯萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到碘取代和带羧基或磺酸基团的烷基烯类衍生物交联单体；

所述烷基烯酸衍生物具体为烷基烯酸酰胺的醛或缩醛，具体为N-丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-丙基丙烯酰胺基乙醛、N-乙基丙烯酰胺基二甲基丁缩醛；

（2）小分子交联剂的合成：于四口烧瓶中加入30~80g的氢氧化钠和300~600mL纯化水搅拌形成溶液，然后在15~20℃下缓慢加入100~150g氨基醛或缩醛衍生物，搅拌均匀后在-5~10℃下缓慢滴加50~200g烷基烯酰氯或其衍生物，滴加结束后继续搅拌0.5~1h；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到小分子交联剂烷基烯酸酰胺的醛或缩醛；

（3）功能化多羟基聚合物中间体的合成：将100~200g多羟基聚合物加入至含有1000~2000mL纯化水的烧瓶中，加热至90~100℃搅拌溶解，待其形成均一的溶液体系后，降温至15-25℃，再加入2~10g步骤（2）制备所得烷基烯酸酰胺的醛或缩醛，搅拌后再滴加100~500mL质量浓度为36%的盐酸，滴加结束后10~30℃恒温搅拌3~7h；

反应结束后滴加1~10mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值至6.5~8.5，最后浓缩至粘度达到1500cps以上制得所需功能化多羟基聚合物中间体；

（4）具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的合成：将50~150g步骤（1）制备所得碘取代和带羧基或磺酸基团的烯类衍生物交联单体加入250~500mL二甲基亚砜搅拌，再加入1~10g引发剂过硫酸钾水溶液并在15~25℃下搅拌充分溶解，再将此溶液缓慢加入到200~500g步骤（3）制备所得功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后得到聚合物单体均相溶液备用；

另在四口烧瓶中加入2~5L乙酸丁酯，调节转速200-400rpm，加入5~25g醋酸丁酸纤维素，通入N₂，加热体系温度至40~80℃，然后控制20~30g/min的速度滴加聚合物单体均相溶液，滴加完毕后加入5~25mL四甲基乙二胺TMEDA，控制温度50~80℃，保温2~6小时进行反应；反应结束后，收集固体颗粒，依次用乙酸丁酯、丙酮清洗，过滤后再经过50~70℃，-0.1～-0.08MPa下真空干燥1~4h得到具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球干球；

（5）溶胀分筛：对步骤（4）所得具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球经溶胀、分筛可得到不同规格的具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球。

2.如权利要求1所述具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：所述1，2-二醇或1，3-二醇官能团结构的聚合物或天然多糖大分子具体为聚乙烯醇、聚乙二醇、直链淀粉、透明质酸、壳聚糖或羟甲基纤维素。