[发明专利]一种纳米药物组合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及纳米药物组合物及其制备方法，所述纳米药物组合物由两亲性聚合物、疏水性药物、亲水性药物经乳化反应制得；其中，两亲性聚合物为聚乙二醇‑聚ε己内酯与经肿瘤细胞穿透肽Cys‑Arg‑Gly‑Asp‑Lys修饰的聚乙二醇‑聚ε己内酯按4/1混合的产物；所述疏水性药物为IR780；所述亲水性药物为全氟辛基溴。本发明的制备方法简单易行，所提供的制备方法解决了纳米药物组合物中亲水性药物和疏水性药物的复配问题，并且通过本发明方法制得的纳米药物组合物通过体外活性氧检测，动物实验等，显示出良好的光动力治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及纳米药物组合物及其制备方法。

背景技术

光动力治疗是一种非侵入性的治疗方式。光敏剂在激光照射下可将肿瘤周围的氧气分子转化为毒性活性氧态(ROS)，进而杀死肿瘤细胞。光动力治疗广泛应用于很多恶性或非恶性癌症治疗中。然而，光动力治疗目前受到光敏剂在肿瘤部位渗透深度的限制。其原因是肿瘤组织以及致密的肿瘤基质间的组织液压力阻碍了治疗剂进入到深层并且缺氧的细胞层，然而这部分细胞在肿瘤转移代谢中起着很重要的作用。此外，活性氧的活性时间极短并且扩散受限，明显一大部分体积的肿瘤不会受毒性活性氧损伤。此外，肿瘤微环境中的内氧张力是另一个影响光动力治疗疗效的决定性因素。当肿瘤无节制的增殖时，肿瘤内部的血管必然会变得贫瘠，远远超出了氧气的供应，导致肿瘤急性缺氧。光动力治疗过程中，通过氧气的消耗和血管损伤加重肿瘤的缺氧状态。当药物到达肿瘤部位，由于肿瘤深层组织缺氧的特性，光动力疗效将受氧气供应不足而被大大限制。因此，目前我们亟待解决的问题是，如何将有效浓度的光敏剂渗入到肿瘤内部，并能够将光动力产生的活性氧精确分配到整个肿瘤内部。

发明内容

本发明的目的在于提供一种纳米药物组合物的制备方法以及由本发明提供的方法制得的纳米药物组合物，一并提供其纳米药物组合物用以制备治疗肿瘤的药物的应用。

本发明根据两亲性聚合物通过双乳法形成水包油包水的纳米胶束的原理，将亲水性的药物和疏水性的药物分别包载在纳米囊的不同囊层，从而实现亲水性药物与疏水性药物的共递载，解决了纳米药物中亲水性药物与疏水性药物的复配问题。

为达到上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种纳米药物组合物的制备方法，如下：

将两亲性聚合物、疏水性药物、亲水性药物经乳化反应即得；

其中，两亲性聚合物为聚乙二醇-聚ε己内酯与肿瘤细胞穿透肽Cys-Arg-Gly-Asp-Lys修饰的聚乙二醇-聚ε己内酯以4/1混合的产物。Cys-Arg-Gly-Asp-Lys(CRGDK)是一种肿瘤细胞穿透肽，能够提高纳米粒子对肿瘤的渗透性。如果有充足的氧气与光敏剂一起按需运送到肿瘤内部缺氧部位，将会提高光动力治疗的深度并促进根除更深层肿瘤。考虑到这一点，开发出一个精确靶向的深层肿瘤穿透与氧气自给自足结合的纳米粒子。选择聚乙二醇(PEG)-聚ε己内酯(PCL)作为载体，是由于其优良的生物相容性以及生物可降解性。

所述疏水性药物可选择具有良好光敏效果且水溶性较好的药物，优选IR780。

所述亲水性药物可选择具有较高储氧能力且良好生物相容性的药物，优选全氟辛基溴(PFOB)，PFOB是一种既不溶于水又不溶于有机溶剂的具有较高储氧能力且良好生物相容性的药物，在本发明中，将其作为亲水性药物，使用包载亲水性药物的方法对其包载，并得到良好的包载效果。

整体地，上述技术方案是通过将PFOB于IR780一起包载进入PEG-PCL纳米颗粒内部，在CRGDK对纳米颗粒表面的修饰下，能够使纳米颗粒进入到肿瘤的更深层次并且均匀分布在肿瘤组织的间隙中。在缺氧区，纳米颗粒中的PFOB持续提供氧气满足光动力过程中的氧气消耗，从而达到耗尽整个肿瘤组织的最佳疗效。

具体步骤包括(仅包括以下步骤)：