[发明专利]一种β晶型西洛多辛的制备方法

说明书

本发明涉及一种β晶型西洛多辛的制备方法，包括以下步骤：(1)将西洛多辛与异丙醇混合得混合物；(2)将所述混合物升温使所述西洛多辛溶解清澈，得西洛多辛澄清溶液，将所述西洛多辛澄清溶液滴入预热至与该所述西洛多辛澄清溶液温差小于或者等于10℃的正庚烷中；(3)所述西洛多辛澄清溶液滴加完毕后得混合液，将该混合液保温老化；(4)将老化后的混合液降温至0～10℃析晶，得到β晶型西洛多辛晶体。使用本发明方法制备的β晶型西洛多辛纯度高、晶型品种单一、产品收率高；且本发明方法高效、重复率稳定、易于操作，特别适用于工业应用。

技术领域

本发明涉及药物多晶型物的制备，特别是β晶型西洛多辛的制备方法。

背景技术

西洛多辛(Silodosin)是由日本原研橘生和日本第一制药三共联合研发销售的α1-肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗良性前列腺增生。其化学结构式如下：

日本原研橘生专利(公告号：CN1321111C)公开了西洛多辛的三种晶型，分别为α、β、γ晶型。β晶型与α晶型一样可以作为口服固体药物的活性成分。该专利提供的方法如下：通过在加热条件下将西洛多辛的粗晶体溶解在适量的甲醇中，加入作为不良溶剂的石油醚，剧烈搅拌反应混合物，强制并突然使晶体沉淀得到β晶型西洛多辛。这种方法不适合工业化大规模生产，通过强制突然析晶工艺来制备β晶型时，容易导致混晶，从而影响产品的质量。

中国专利(申请号：201010277751)也公开了一种β晶型西洛多辛的制备方法，所述方法将西洛多辛粗品加热溶于一种或多种醇类溶剂中，或一种或多种醇类与醚类或酮类的混合溶剂中，醇类如甲醇、异丙醇，醚类如异丙醚，酮类如甲基叔丁基酮，然后以冷却析晶的方式得到β晶型西洛多辛。该制备方法需长时间加热会造成产品颜色变深，杂质变多。

WO2012147107中也公开了一种类似的β晶型西洛多辛的制备方法，所述方法为：将西洛多辛粗品加热至70℃～75℃溶于乙酸异丙酯或甲基异丁酮中，再冷却得到β晶型西洛多辛。该法加热温度过高，在空气氛围中有氧条件下，导致结晶过程中西洛多辛氧化杂质增加。

CN103159664公开了一种β晶型西洛多辛的制备方法，所述β晶型由西洛多辛粗品的乙酸乙酯溶液直接降温到-20℃～30℃结晶获得，由于西洛多辛在乙酸乙酯中溶解度较高，导致结晶收率较低，放大生产成本较高。

因此需要一种新的β晶型西洛多辛的制备方法，以解决现有技术方法易出现晶体爆析而产生混晶、空气气氛下结晶导致杂质增加以及结晶收率不高、放大生产成本较高的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种β晶型西洛多辛的制备方法，该方法高效、稳定、易于操作，不会因晶体爆析而产生混晶、所得结晶杂质少、收率高，使该方法适于工业应用。

为了实现上述目的，本发明提供了一种β晶型西洛多辛的制备方法，包括以下步骤：

(1)将西洛多辛与异丙醇混合得混合物；

(2)将混合物升温使西洛多辛完全溶解清澈，得西洛多辛澄清溶液，将所得西洛多辛澄清溶液滴入预热至与该西洛多辛澄清溶液温差小于或者等于10℃的正庚烷中；

(3)西洛多辛澄清溶液滴加完毕后得到混合液，将该混合液保温老化；

(4)将老化后的混合液降温至0～10℃析晶，得到β晶型西洛多辛晶体。

在本发明的一些实施方案中，本发明的制备方法包括以下步骤：

(1)将西洛多辛与异丙醇混合得混合物；

(2)搅拌下，将所述混合物升温使所述西洛多辛溶解清澈，并保温0.5～1h，得西洛多辛澄清溶液，将所述西洛多辛澄清溶液滴入预热至与该所述西洛多辛澄清溶液温差小于等于10℃的正庚烷中；