[发明专利]盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法。本发明提供了一种帕洛诺司琼中间体I的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中、还原剂存在的条件下，将化合物III与S‑3‑胺基奎宁环胺进行反应得到帕罗司琼中间体I。本发明帕洛诺司琼中间体的制备方法反应条件温和、后处理步骤简单、操作安全、总收率高，制得的产品纯度高、生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产；并且由本发明的帕洛诺司琼中间体可以制备得到符合原料药标准的盐酸帕洛诺司琼。

技术领域

本发明涉及盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron hydrochloride，II)是由Helsinn Healthcare公司研制的选择性5-羟色胺3受体(5-HT3)拮抗剂。临床用于预防在实施中度或重度致呕吐性化疗方案时所引起的急性和迟发性呕吐。2003年7月获得 FDA审批通过，在美国、日本等国家上市。

5-羟色胺3(5-HT3)受体存在于外周和中枢催吐化学感受区的迷走神经末梢，细胞毒素剂释放来自于肠嗜铬细胞的5-HT3，随后5-HT3结合到迷走神经的传入回路(激活作用)，从而诱发呕吐。帕洛诺司琼为5-HT3受体抑制药，对5-HT3受体有高选择性拮抗作用，可阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体的兴奋，并且直接影响中枢神经系统内5-HT3受体传递的迷走神经传入后区的作用，阻断肠道中迷走神经末梢，阻止信号传递到5-HT3受体触发区，减少呕吐和恶心的发生率。帕洛诺司琼半衰期较长，故对化疗诱发的急、慢性呕吐均有效。

帕洛诺司琼中间体I是合成盐酸帕洛诺司琼II的重要中间体。现有技术条件下的已经公开报道的帕洛诺司琼中间体I合成方法有当代化工，2010年 2月39卷第1期14-16页等期刊文献和US5510486(1996)、CN200610156874.1 等专利文献的报道。

期刊文献(当代化工，2010年2月39卷第1期14-16页)报导的方法为：(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的氯代、酰胺化、还原，总收率为65.37％，纯度无数据；其中还原需要使用四氢铝锂为高活性、遇湿易燃易爆的试剂，或者要使用硼烷、三氟化硼为高毒性和高腐蚀性的试剂，均不利于工业化生产。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的方法来进行帕洛诺司琼中间体I的制备，其过程步骤短、操作安全，并且适应工业化生产的需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中盐酸帕洛诺司琼中间体的制备方法操作繁琐、对设备要求高、危险性高、收率低、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法。本发明帕洛诺司琼中间体的制备方法反应条件温和、后处理步骤简单、操作安全、总收率高(最高达到75％)，制得的产品纯度高(大于98％)、生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产；并且由本发明的帕洛诺司琼中间体可以制备得到符合原料药标准的盐酸帕洛诺司琼(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％)。

本发明提供了一种帕洛诺司琼中间体I的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中、还原剂存在的条件下，将化合物III与S-3-胺基奎宁环胺进行反应得到帕洛司琼中间体I即可；

所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。

在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。

在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选4mL/g～9mL/g，例如8.9mL/g、6.7mL/g或4.4mL/g。