[发明专利]一种注射用他唑巴坦钠的生产方法

说明书

本发明公开了一种注射用他唑巴坦钠的生产方法。该方法为：他唑巴坦与碳酸氢钠成盐后，料液装盘放入隔板进行冻干；冻干机的隔板温度预先降温到‑30℃，控制15分钟时间将降到‑42℃，再控制10分钟降到‑45℃，稳定2～4小时；预冻完成后，在真空条件下分三阶段进行升华干燥：冻干机隔板从‑45℃升温至35℃，用时70～90分钟；然后从35℃升温至40℃，用时400～600分钟；然后从40℃升温至55℃，用时50～70分钟；最后经解析干燥后降温放气出箱。该方法改变他唑巴坦钠的冻干曲线，让产品的冻干曲线设计更加合理，产品的晶型更加的稳定，避免频繁出现化料的情况。

技术领域

本发明涉及一种注射用他唑巴坦钠的生产方法，属于医药技术领域。

背景技术

他唑巴坦钠是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是目前临床应用效果最好的β-内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点。他唑巴坦钠，化学名称为[2S-(2a,3b,5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸钠4,4-二氧化物，分子式：C10H11N4NaO5S，化学结构式如下：

注射用他唑巴坦钠是由他唑巴坦酸与碱性钠盐进行反应，反应完成后再进行预冻处理，然后再经升华干燥、解析干燥后获得注射用他唑巴坦钠原粉，目前的注射用他唑巴坦钠的生产工艺存在以下问题：

1、在预冻环节，大多采用慢冻的方式，其冻干控制工艺曲线的时间控制太长影响生产时间，导致产品的晶型不好，容易出现化料的情况。预冻就是把液态的冻结成冰晶型态的固体，使其在真空条件下升华干燥后保持其在冻结时的形状。慢冻时(1℃/分)，形成的结晶肉眼可见，晶粒较大，冰晶升华后，留下的间隙也大，升华时水分极易溢出，干燥的速度比较快，缩短了冻干周期，提高了生产效率。但是慢冻容易导致在冻结过程中出现“过冷”现象，“过冷”现象会引起被干燥制品产生浓缩，造成均一性差，而影响冻干产品的外观。同时由于慢冻控制工艺曲线的时间控制太长影响生产时间，导致产品的晶型不好，容易出现化料的情况。相反，溶液速冻时，晶粒保持在显微镜下可见的大小，得到冻结晶粒比较细，细小的晶粒不会使生物制品晶粒长大而造成机械性损伤。但是由于晶粒细小，冰晶升华后留下的间隙狭小，水分升华的阻力大，干燥速度慢，生产周期延长，而且干燥后的制品特别容易吸湿，给保存带来困难，这是速冻的缺点。

2、干燥设计不合理，使速冻后产品不易干燥。从上面的分析可以看出：速冻后细小的晶粒不会使生物制品晶粒长大而造成机械性损伤。但是速冻后干燥困难，现有工艺并没有给出合理的干燥方式，因此影响了速冻工艺的应用。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种注射用他唑巴坦钠的生产方法，该方法改变他唑巴坦钠的冻干曲线，让产品的冻干曲线设计更加合理，产品的晶型更加的稳定，避免频繁出现化料的情况。

本发明的技术方案是：一种注射用他唑巴坦钠的生产方法，其特征是，

1)成盐

他唑巴坦投入反应罐内，滴加配制好的碳酸氢钠溶液；开启真空抽除二氧化碳气体；然后调整pH6.0-6.5；加水调整料液的浓度为25～30％，将料液除菌过滤后，装入盘子；

2)预冻