[发明专利]一种丁基胶塞与冻干制剂药物相容性的快速评价方法

说明书

本发明涉及一种丁基胶塞与冻干制剂药物相容性的快速评价方法，属于医用橡胶附件领域。取需进行相容性评价的药品及洁净胶塞若干，于超净工作台上使用试验胶塞对药品进行封装，每一组试验胶塞需封装药品12瓶，并选取覆膜胶塞作为试验胶塞对照样品。使用洁净注射器吸取所需体积注射水，注水溶解药品。将溶解后的药品倒置于一不锈钢托盘中，并置于温度60℃±2℃、相对湿度75%±5%的恒温恒湿培养箱中，放置24小时。冷却至常温，使用浊度计进行NTU值检测，使用注射液微粒分析仪进行不溶性微粒检测，平行测三组。本发明利用浊度指标NTU值及不溶性微粒指标对相容性优劣进行量化，可快速有效的进行胶塞与冻干制剂药物相容性的评价。

技术领域

本发明涉及一种丁基胶塞与冻干制剂药物相容性的快速评价方法，属于医用橡胶附件领域。

背景技术

丁基胶塞由于其具备吸湿率低、化学性好、气密性好、无生理毒副作用等显著特点而被广泛用于瓶装药品的封装。由于封装药品时与药品直接接触，胶塞可能会通过吸附、吸收、渗透和抽提等方式与药物之间发生相互反应影响药物性能。

虽然生产丁基胶塞的主要材料均为丁基橡胶，但在不同配方胶塞在生产过程中加入不同的化学助剂，丁基橡胶硫化产生的化学键、未被键合的反应剩余物、热分解产物、及硫化生产物也不同，此外不同药品的物理化学性能也存在很大差异，因此在选在丁基胶塞进行药品封装时，需进行胶塞与药物的相容性评价，选取最适用的胶塞。中华人民共和国药典2015版四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》(以下简称指导原则)中规定了药物稳定性的考察方法。指导原则可用于评价胶塞与药物相容性，但是该方法时间周期长、检测项目复杂、检测设备要求高，仅适用于药厂对胶塞与药物相容性的长期考察，不适用于胶塞与药物相容性的快速评价。

为适应快速评价的需求，目前针对注射用无菌粉末类制剂已形成业界认可的较为稳定的方法，王备战、李新娟等人的文章中均有涉及。但由于注射用冷冻干燥类制剂(以下简称冻干制剂)品种生产过程特殊，分瓶灌装时药物呈液态，经过冷冻干燥溶剂挥发药品呈固体状，并粘附在瓶底。转变为固体后药物与胶塞接触少，胶塞与药物之间的迁移吸附多发生在药物呈液态时即灌装和冷冻干燥过程中。但由于胶塞生产厂家设备受限无法模拟药厂生产灌装冷冻干燥过程，且参考注射用无菌粉末类制剂的评价方法效果甚微。目前尚没有胶塞与注射用冷冻干燥类制剂相容性的快速评价方法。本发明提供一种冻干胶塞与药物相容性的快速评价方法，可供胶塞生产厂家在配方设计之初进行配方筛选、药厂在配套胶塞选购时进行胶塞初选。

发明内容

本发明涉及一种丁基胶塞与冻干制剂药物相容性的快速评价方法，利用苛刻试验条件加速胶塞与冻干制剂之间的迁移吸附反应，并利用浊度指标NTU值及不溶性微粒指标

对相容性优劣进行量化，可快速有效的进行胶塞与冻干制剂药物相容性的评价。

本发明的技术方案：一种丁基胶塞与冻干制剂药物相容性的快速评价方法。由于冻干制剂药品多牢固的粘覆于瓶底，即使倒置放置药品与胶塞接触依然有限，药品与胶塞之间反应慢，难以进行快速评价。因此采用在加速试验前溶解药品的方法使药液与胶塞全方位接触。并通过相对高温的加速试验条件确保胶塞药品之间快速发生反应，但加速试验温度设置过高、反应时间过长则会导致胶塞样品与药品发生过量反应，检测指标均偏高而无法评价出最优胶塞样品。本发明通过长期试验验证优选了适当的加速温度和反应时间，以药液浊度NTU值、不溶性微粒数量进行双指标控制，并以局部覆膜胶塞作为对比样，综合评价胶塞与冻干制剂的相容性。若NTU值及不溶性微粒数量越高，表明胶塞胶塞与冻干制剂的相容性越差，反之越好。并根据药典2015版四部9001进行长期相容性评价验证了本发明的有效性。