[发明专利]3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮制备中位置异构体的循环利用方法

说明书

本发明公开了一种利用3β‑乙酰氧基雄甾‑5‑烯‑17‑酮制备3β‑乙酰氧基‑5α‑氯‑6β‑羟基雄甾‑17‑酮加成反应过程中的固体废弃物3β‑乙酰氧基‑6β‑氯‑5α‑羟基雄甾‑17‑酮为原料，经消除环合、还原消除两步反应再循环生成3β‑乙酰氧基雄甾‑5‑烯‑17‑酮的方法。本发明的方法可以使得3β‑乙酰氧基‑5α‑氯‑6β‑羟基雄甾‑17‑酮制备过程中的副产物有效回收再利用，合成方法操作简单方便，反应条件温和，环境友好并由此降低了3β‑乙酰氧基雄甾‑5‑烯‑17‑酮制备3β‑乙酰氧基‑5α‑氯‑6β‑羟基雄甾‑17‑酮的生产成本。

技术领域

本发明属于有机化合物制备技术领域，涉及3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应副产物的循环再利用。具体涉及一种利用3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮过程中产生的副产物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮循环再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法。

背景技术

化合物3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮是制备系列19-去甲甾体药物如特拉司酮、诺孕美特、炔诺酮系列药物、米非司酮等，以及雌激素药物如雌酚酮、雌二醇、雌三醇等的重要中间体。

长期以来，3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮广泛采用3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮为原料、低温条件下在Ca(OCl)₂/乙醚/醋酸反应体系或三氯异氰尿酸/丙酮体系中的反应方法制备(文献如①J.Chem.Soc.(Japan),1943,64,981；②Experientia1962,18,464-6；③J.Org.Chem.,1963,28,1573-1575；④CN101851262；⑤CN102443038等)，反应如式(a)所示：

反应式(a)

而3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮在上述条件下的加成反应，除了生成主产物3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮之外，同时会生成副产物，形成固体废弃物污染环境。

发明内容

本发明人发现，3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮在制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的过程中，3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮是主要副产物之一。本发明要解决的技术问题是提供副产物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮的循环再利用方法。本发明通过以下技术方案解决副产物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮循环再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的问题。

本发明提出的副产物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮循环再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法，以从3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应固体废弃物中获得的3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮为原料，经消除环合、还原消除两步反应，即可制得3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮。

本发明上述制备方法的反应过程如反应式(I)所示：

反应式(I)

本发明方法包括如下步骤：

(1)消除环合反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮、碱在加热条件下进行消除环合反应，得3β-乙酰氧基-5α,6α-环氧雄甾烷-17-酮；反应过程如反应式(1)所示：

反应式(1)

(2)还原消除反应：3β-乙酰氧基-5α,6α-环氧雄甾烷-17-酮溶于有机溶剂中，加入还原剂、助剂和酸，加热条件下进行还原消除反应，得目的产物3β‐乙酰氧基雄甾‐5‐烯‐17‐酮；反应过程如反应式(2)所示：