[发明专利]一种阿维巴坦的简便制备方法

说明书

本发明提供一种阿维巴坦的简便制备方法，以哌啶‑5‑酮‑2S‑甲酸酯Ⅱ为原料，与O‑保护基羟胺盐酸盐发生缩合反应，然后经还原、手性拆分、碱性条件下水解得到5R‑取代基氧基氨基哌啶‑2S‑甲酸V；然后和光气、固体光气或双光气“一锅法”进行环脲化、酰氯化和酰胺化反应，经脱保护基、硫酸酯化、四丁基铵化成盐得{[(2S,5R)‑2‑氨基甲酰基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂环[3.2.1]辛烷‑6‑基]氧基}磺酰基四正丁基铵盐VII，最后经离子交换制得阿维巴坦I。本发明制备路线简便、易于操作、原料价格低，成本低、“三废”排放小，原子利用率高，经济环保，并且各步收率高，有利于阿维巴坦的工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种阿维巴坦的简便制备方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

阿维巴坦(Ⅰ)属于二氮杂双环辛酮化合物的非β-内酰胺类抑制剂，阿维巴坦能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶，阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦(I)的CAS号为1192491-61-4，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]硫酸钠，结构式如下式I：

已有阿维巴坦的合成技术主要涉及两种中间体，即中间体Ⅶ：(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，中间体Ⅷ：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐。

现有技术中，专利文献CN103649051A、CN105294690A、CN106866668A、WO2012086241、US8148540、US9284273、US9567335均使用(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅶ)为中间体制备阿维巴坦(I)。化合物Ⅶ于不同还原剂(如氢气、三乙基硅烷、甲酸钠、水合肼)钯碳催化下脱苄基，三氧化硫络合物硫酸酯化，铵盐化，离子交换制备阿维巴坦(I)，见反应路线1。

该方法氢解脱苄基所产生的中间产物(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺稳定性差，易于产生催化剂中毒，所用钯碳催化剂量大(底物质量的10％)，不利于成本降低，工业可操作性低。

一、中间体(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅶ)的合成

文献所报道的中间体(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅶ)的制备方法不尽相同，主要分为先酰胺化后环脲化、先环脲化后酰胺化两种路线，见反应路线2。

其中，专利文献CN103649051A、CN105294690A使用先酰胺化后环脲化路线，以5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(Ⅷ)为原料，经氨气甲醇溶液或氨醇溶液酰胺化，过滤除去草酸铵，甲醇洗涤草酸铵滤饼，浓缩得到的甲醇溶液，甲苯抽提产品，合适的溶剂重结晶，得到(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酰胺，收率68-99％；所得(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酰胺经氯甲酸-9-芴基甲基酯(FMOC-Cl)保护哌啶环的氨基，羰基二咪唑和苄氧胺羰基化反应，二乙胺脱去哌啶环的保护剂，环脲化得到(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，收率90％，总收率61.2-89.1％。其中，酰胺化反应后处理繁琐，环脲化所用氯甲酸-9-芴基甲基酯保护试剂价格高，氯甲酸-9-芴基甲基酯和羰基二咪唑仅提供一个羰基，反应原子经济性差，不利于环境保护和成本降低；而利用(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酰胺，不经哌啶环氨基保护，直接与三光气、羰基二咪唑进行环脲化收率低(50-56％)，无工业化价值。