[发明专利]一种阿维巴坦的简便制备方法有效
申请号: | 201711418424.X | 申请日: | 2017-12-25 |
公开(公告)号: | CN109956941B | 公开(公告)日: | 2020-08-04 |
发明(设计)人: | 戚聿新;王保林;徐欣;鞠立柱;李新发 | 申请(专利权)人: | 新发药业有限公司 |
主分类号: | C07D471/08 | 分类号: | C07D471/08 |
代理公司: | 济南金迪知识产权代理有限公司 37219 | 代理人: | 韩献龙 |
地址: | 257500 *** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 阿维巴坦 简便 制备 方法 | ||
1.一种阿维巴坦的制备方法,包括步骤:
(1)于溶剂a中,在碱a催化下,式Ⅱ化合物和O-保护基羟胺盐酸盐经缩合反应制备式Ⅲ化合物;
其中,式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物中的R相同,为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、异丁基或苄基中的一种;式Ⅲ化合物中的PG为甲氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基或三异丙基硅基中的一种;
(2)在浓硫酸、乙酸乙酯存在下,式Ⅲ化合物经还原剂还原、手性拆分得到式IV化合物;
其中,式IV化合物中的R、PG与式Ⅲ化合物中的R、PG具有相同的含义;
(3)于溶剂b中,式IV化合物在碱b的存在下水解得到式V化合物;
其中,式V化合物中的PG与式IV化合物中的PG具有相同的含义;
(4)于溶剂c、碱c和催化剂存在下,式V化合物和光气、固体光气或双光气经环脲化、酰氯化反应,再和氨经酰胺化反应得到式Ⅵ化合物;
其中,式Ⅵ化合物中的PG与式V化合物中的PG具有相同的含义;
(5)于溶剂d中,在碱d的催化下,式Ⅵ化合物经脱保护基试剂脱保护基、硫酸酯化、四丁基铵化成盐得到式VII化合物;
(6)式VII化合物经离子交换制得阿维巴坦(I)。
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,包括以下条件中任一项或多项:
A、所述O-保护基羟胺盐酸盐为甲氧基甲基羟胺盐酸盐、苄氧基甲基羟胺盐酸盐、叔丁基二甲基硅基羟胺盐酸盐、叔丁基二苯基硅基羟胺盐酸盐、三乙基硅基羟胺盐酸盐、三异丙基硅基羟胺盐酸盐;所述O-保护基羟胺盐酸盐与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.9-1.5:1;
B、所述溶剂a为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂a与式Ⅱ化合物的质量比为3-15:1;
C、所述碱a为无机碱或有机碱;所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙中的一种或两种以上的组合,所述有机碱为三乙胺或三正丁胺中的一种或两种的组合;所述碱a与式Ⅱ化合物的质量比为0.5-1.5:1。
3.根据权利要求1所述的阿维巴坦的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述缩合反应温度为30-80℃。
4.根据权利要求3所述的阿维巴坦的制备方法,其特征在于,所述缩合反应温度为30-60℃。
5.根据权利要求1所述的阿维巴坦的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述浓硫酸为质量分数95-98%的硫酸,所述浓硫酸与式Ⅲ化合物的摩尔比为(3.0-6.0):1。
6.根据权利要求1所述的阿维巴坦的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,包括以下条件中任一项或多项:
A、所述乙酸乙酯与式Ⅲ化合物的质量比为5-20:1;
B、所述还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或三丙酰氧基硼氢化钾;所述还原剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为2.0-4.0:1;
C、所述还原反应温度为(-30)-(-10)℃。
7.根据权利要求1所述的阿维巴坦的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,包括以下条件中任一项或多项:
A、所述溶剂b为水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂b与式IV化合物的质量比为3-12:1;
B、所述碱b是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或两种的组合;所述碱b和式IV化合物的摩尔比为1.5-4.0:1;
C、所述水解反应温度为10-100℃。
8.根据权利要求1所述的阿维巴坦的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述水解反应温度为20-50℃。
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