[发明专利]一种环孢素复方滴眼液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有环孢素的组合物及其制备方法，该复方滴眼液由环孢素、抗炎或抗生素类药物、表面活性剂、稳定剂、增稠剂、等渗调节剂、pH调节剂与水或油组成，制剂形式为混悬剂或乳剂，制备方法为高压均质法、湿法研磨技术中的一种或两种联用。本发明提供的环孢素复方滴眼液眼部耐受性好，药物利用度高，能够有效增加干眼症的泪液分泌，稳定泪膜，能协同发挥抗炎或抗生素类药物的消炎和环孢素的免疫调节作用，可有效治疗干眼症，相对于环孢素单独给药，有着更好的治疗效果。

技术领域

本发明涉及一种复方药物制剂及其制备方法，特别涉及一种环孢素复方滴眼液及其制备方法，属药品领域。

背景技术

随着手机、电脑等视频终端的快速发展和普及，临床表现为眼部不适、泪膜不稳定、视觉障碍以及眼表炎症的干眼症疾病发病率逐年增加。据报道，干眼症全球发病率为5.5％-33.7％，而我国发病率为21％-30％，发病率较高，给患者生活带来了较大影响。研究表明，干眼症是由水液层泪腺泪液分泌、油脂层分泌、粘蛋白层分泌不足和泪液过度蒸发、泪膜分布不均匀和炎症等所造成。

目前，临床上多采用人工泪液治疗干眼症，因其含有与正常人的泪液相同的离子、pH值、黏蛋白成分，同时渗透压以及黏度也很接近，可改善眼睛干涩、异物烧灼感、眼胀痛等症状，改善眼表润滑和湿度以及缓解炎症与营养的作用，同时可以增加泪液分泌量以及延长泪液破裂时间。虽然人工泪液可以改善干眼症症状，但并没有任何证据证明其可以解决与干眼症相关的炎症。国外市售的0.05％环孢素乳剂滴眼液(Restasis)通过免疫抑制、减少炎症反应、增加杯状细胞密度和黏蛋白分泌水平以及增加眼泪流量等方式，能有效治疗各种类型的干眼症，已在欧美国家临床得到了广泛应用，但未进入国内市场，国内厂家也无生产同款产品。

环孢素滴眼液对于干眼症具有一定的疗效，但最终治疗效果仍不能令人满意。2017年1月印度太阳药业有限公司的Seciera(环孢素滴眼液)的第三阶段验证性临床实验已取得良好结果。Seciera是环孢素浓度为0.09％的新型纳米制剂，比目前已有的抗干眼环孢素滴眼液粒度更小、浓度更高且起效更快。目前正在面向美国、欧洲和日本以及多个新兴国家等全球市场开发和推广这款产品。

专利CN103735495B公开了一种环孢素凝胶及其制备方法，专利CN101181227B公开了一种环孢素固体脂质纳米粒制剂及其制备方法，专利CN103054796B公开了一种环孢素胶束滴眼液及其制备方法，CN102210849A公开了一种环孢素纳米粒滴眼液制备方法，文献报道了环孢素亚微乳的高压均质制备技术(环孢素A眼用亚微乳的制备，中国医院药学杂志，2014年第34卷第18期)。

由于干眼病发病机制较为复杂，单一治疗方法是不完善的，随着干眼知识的普及和人们对其重视程度的增加，许多研究证实炎症在干眼的发生发展中起到重要作用。炎症反应是包括干眼在内大多数眼部疾病的基本病理变化或伴随病变之一，另有研究表明，多种抗炎药物协同环孢素给药，可提高环孢素体内血药浓度(环孢素A药物相互作用及临床应用，河北医药，2016年5月第38卷第9期)，预示环孢素滴眼液联合抗炎或抗生素类药物治疗干眼症将会有广阔前景。国内生产的环孢素滴眼液(浓度1％)临床用于预防和治疗眼角膜移植术后的免疫排斥反应，该滴眼液是一种油溶媒制剂，与泪液不易相容、刺激性强、药物角膜渗透性差，从而影响其干眼治疗。因此，很有必要进一步探索环孢素的创新制剂及复方制剂，提高临床顺应性和有效性，以满足日益增长的国民需求。

专利CN101474397A公布了一种包含环孢素A、地塞米松注射液、奥曲肽注射液的注射药剂，其为局部注射治疗甲亢。

专利CN103920138A公开了一种药物组合物及其制剂与应用，将瑞巴派特和环孢素A联用产生协同作用，在促进泪液分泌、清除炎症方面较二者单独使用时有显著(P0.05)提高。

发明内容