[发明专利]一种具有吲哚胺2;3-双加氧酶结构抑制剂的纯化方法

说明书

本发明涉及一种具有吲哚胺2,3‑双加氧酶结构抑制剂的纯化方法。该方法将低纯度的式(I)化合物，用N,N'‑羰基二咪唑环合得到中间体，所得中间体析晶纯化除去异构体。将纯化的中间体水解，得到纯度较高的式(Ⅰ)化合物。

技术领域

本发明属于药物开发领域，具体涉及一种吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的纯化方法。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,简写IDO)是一种与色氨酸代谢有关的蛋白酶。吲哚胺2,3-双加氧酶在体内不仅可以通过调节色氨酸，来参与调节神经系统和生理过程。还参与色胺等的代谢，5-羟色胺在吲哚胺2,3-双加氧酶的催化作用下可转化为5-羟吲哚乙酸，5-羟色胺在体内含量的减少很很可能导致抑郁症的发生。

当今对吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的研究还处于早期阶段，在医药领域方面的应用前景广阔。NewLink公司的NLG-919，Indoximod，Incyte公司的Epacadostat(INCB024360)，以及BMS，Flexus，Iomet,Iteos,Curadev等公司已经对IDO或TDO抑制剂展开深入的研究。吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病。

CN1074304191A公开了一种吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂，其中代表性化合物化学名称为：(Z)-N-(3-溴-4-氟-苯基)-4-((2-(N-(环丙基磺酰基)-甲基亚磺酰亚胺)乙基)氨基)-N'-羟基-1，2，5-噁二唑-3-甲脒，结构如下：

该化合物或其光学异构体对IDO具有很高的抑制活性，能够有效抑制IDO活性，也可用于抑制患者的免疫抑制。CN1074304191A还公开了用手性色谱柱拆分该化合物的方法。式(I)化合物是上述吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的光学异构体，

式(Ⅰ)化合物通过析晶、打浆等纯化方法很难达到纯化异构体的效果，因此急需开发一种式(Ⅰ)化合物的纯化方法。

发明内容

为解决式(Ⅰ)化合物的纯化问题，本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物纯化方法，具体包括以下步骤：

a、将式(I)化合物反应环合得到式(Ⅱ)化合物；

b、式(Ⅱ)化合物在有机溶剂和不良溶剂的混合溶剂中纯化；

c、式(Ⅱ)化合物经水解反应得到式(I)化合物。

步骤a中，式(I)化合物在乙酸乙酯中和N,N'-羰基二咪唑反应环合得到式(Ⅱ)化合物。

步骤a中式(Ⅰ)化合物手性异构体含量小于30％。

步骤b中，所述不良溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷或正庚烷，优选甲基叔丁基醚；有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙脂、乙酸丁酯或乙酸异丁酯；式(Ⅱ)化合物、有机溶剂和不良溶剂的投料比为1g：2～10ml：2～30ml，优选投料比为1g：2～5ml：3～10ml；纯化方法是式(Ⅱ)化合物加热溶于有机溶剂，加入不良溶剂降温析晶；纯化方法还可以是式(Ⅱ)化合物加热回流溶于有机溶剂，加入不良溶剂降温析晶。

步骤c中，所述水解反应是指式(Ⅱ)化合物溶于四氢呋喃中，缓慢滴加氢氧化钠水溶液水解，经萃取，再干燥浓缩有机相得到式(I)化合物。