[发明专利]一种以人体内源性蛋白为螯合剂的磁共振造影剂及其制备

说明书

技术领域

本发明属于医用磁共振造影剂技术领域，涉及一种以人体内源性蛋白为螯合剂的磁共振造影剂及其制备。

背景技术

自1946年美国科学家费利克斯·布洛赫和爱德华·珀赛尔发现核磁共振现象，并随后获得诺贝尔物理学奖后，经过70余年的研究与发展，磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)由于具有无放射性损伤、能多方位多参数成像、空间分辨力及软组织分辨力高、无组织穿透限制等优势，并可做代谢及功能成像，对病变的定位定性及定量有明显优越性，成为临床诊断上不可或缺的重要辅助检查手段。磁共振造影剂作为磁共振影像检查的重要补充手段，能通过改变组织内自由水的弛豫时间，增强正常组织与患病组织之间的对比度，提高磁共振诊断图像的灵敏度和图片质量，使对疾病的诊断更加准确。

目前临床上常用的磁共振造影剂主要分为两类，一类是利用金属螯合剂如二乙基三胺五乙酸(DTPA)，或者1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)来螯合顺磁性离子，形成小分子磁共振造影剂，是以钆喷酸葡胺(马根维显，Gd-DTPA)为代表的可通过缩短纵向弛豫时间(T₁)，使得病变部位相对正常组织信号变亮的阳性造影剂；另一类是以铁羧葡胺、菲立磁为代表的可通过缩短横向弛豫时间(T₂)，使得病变部位相对正常组织信号变暗的阴性造影剂。考虑到阳性造影剂信号逐渐变亮的特性便于临床医生诊断，因此临床上更倾向于选择阳性造影剂。目前小分子马根维显(Gd-DTPA)作为一种最常见的阳性造影剂被广泛应用于临床磁共振成像，但其也存在较多的局限性，例如Gd-DTPA小分子造影剂的弛豫率较低、成像时间窗口窄(易代谢、体内循环时间短)、存在潜在的毒性(肾脏纤维化)、靶向性差、多功能扩展能力差等。因此，开发出一种生物安全性好、弛豫效率高、体内循环时间长的造影剂显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种以人体内源性蛋白为螯合剂的磁共振造影剂及其制备。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种以人体内源性蛋白为螯合剂的磁共振造影剂，该造影剂包括螯合剂以及与螯合剂配位的顺磁性金属离子，所述的螯合剂为人体内源性蛋白，该人体内源性蛋白含有天冬氨酸及谷氨酸。

进一步地，所述的人体内源性蛋白包括谷胱甘肽转移酶或重组人高迁移率族蛋白框1中的一种或两种。

进一步地，所述的顺磁性金属离子包括Gd³⁺或Mn²⁺中的一种或两种。顺磁性金属离子主要选用未成对电子较多的金属元素。

进一步地，所述的人体内源性蛋白与顺磁性金属离子的摩尔比为1:4-16。

一种以人体内源性蛋白为螯合剂的磁共振造影剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将人体内源性蛋白加入至水中，搅拌使人体内源性蛋白溶解；

2)加入二水合柠檬酸三钠并搅拌均匀，得到混合溶液；

3)加入顺磁性金属盐，搅拌使顺磁性金属离子与螯合剂配位，得到反应液；

4)调节反应液的pH值为5.0-7.4，后经分离、干燥，即得到所述的以人体内源性蛋白为螯合剂的磁共振造影剂。

进一步地，步骤1)中，所述的搅拌的温度为30-45℃。

进一步地，步骤2)中，所述的混合溶液中，二水合柠檬酸三钠的质量浓度为10-25mg/mL。

作为优选的技术方案，所述的二水合柠檬酸三钠以二水合柠檬酸三钠水溶液的形式加入。二水合柠檬酸三钠水溶液中，二水合柠檬酸三钠的质量浓度优选为50mg/mL。

进一步地，步骤3)中，所述的顺磁性金属盐包括氯化钆、硝酸钆、醋酸钆、氯化锰、硝酸锰或醋酸锰中的一种或更多种。以顺磁性金属盐的形式加入顺磁性金属离子。

作为优选的技术方案，所述的顺磁性金属盐以顺磁性金属盐水溶液的形式加入。

进一步地，步骤4)中，用醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节反应液的pH值。

进一步地，步骤4)中，所述的分离为透析分离，所述的干燥为冷冻干燥。