[发明专利]一类新型吲唑类衍生物激酶抑制剂

说明书

本发明涉及一种激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。本发明还涉及包括该激酶抑制剂的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物来抑制细胞或受试者选自cKIT、BCR/ABL、PDGFRα、PDGFRβ、和VEGFR2中的一种或多种的酪氨酸激酶活性、以及在受试者中预防或治疗激酶相关病症的用途和方法。

技术领域

本发明涉及一种新型的激酶抑制剂化合物，包括该化合物的药物组合物，以及使用这些化合物或组合物来降低或抑制细胞或受试者的cKIT(特别是突变型cKIT/T670I)、BCR/ABL(特别是突变型BCR-ABL/T315I)、PDGFRα、PDGFRβ、和/或VEGFR2活性，以及在受试者中预防或治疗激酶相关病症的用途和方法。

背景技术

酪氨酸激酶是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。激酶功能异常在癌症、免疫、神经、代谢和感染性疾病中具有重要意义。目前大约有近30种不同激酶作为靶点的药物，绝大多数用来治疗癌症。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。

酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开发出数种抗肿瘤药物。

人类基因组中编码的激酶有518种，几乎每个信号传导过程均需要通过磷酸转化级联反应(cascade)进行联络：提示抑制激酶活性可以真正消除细胞的生理反应。例如，癌基因BCR(Breakpoint cluster region)-ABL融合蛋白是导致慢性髓性白血病发生的关键因素，其酪氨酸活性具有明显的治疗意义。虽然ATP结合位点具有高度的保守性，但可以开发在药理学特征上具有明显选择性的小分子。正常细胞通常可以耐受激酶的抑制，因此为选择性杀死肿瘤细胞提供了一个治疗的窗口。例如Dasatinib治疗Imatinib耐药的慢性髓性白血病CML，几乎可以抑制SRC家族的9个激酶(以及其它多个酪氨酸激酶)，但与传统的细胞化疗相比，其副作用还是容易耐受。因此，新的激酶抑制剂的开发具有重要的临床意义。

发明内容

本发明提供一种新型激酶抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：

其中，X选自

Y选自苯基、噻吩-2-基、异噁唑-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-吡咯烷酮-5-基、N-甲基-2(1H)-吡啶酮-5-基、和呋喃-2-基；

R₁选自氢、C_1-6烷基、2-(吡啶-2-基)乙烯基、任选被R₃基团取代的吡啶-3-基、任选被R₃基团取代的苯基、和任选被R₃基团取代的吡唑-4-基；

(R₂)_n表示任选被n个独立的R₂取代基所取代，其中n为0-5的整数，R₂独立地选自羟基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_2-6酰氨基、C_1-6烷基氨基、4-甲基-咪唑-1-基、

R₃选自卤素、氨酰基、C_1-6烷基、

R₄选自C_1-6烷基；

R₅选自氢和C_1-6烷基氨基。