[发明专利]一锅法合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法合成3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的方法，包括以下步骤：在二甲苯中，4,4‑二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在加热和金属羧酸盐催化下进行缩合反应，降温后滴加甲基肼水溶液，再升温进行关环反应，所得关环反应液经皂化、酸化，得到3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸。该方法工艺设计合理、收率高、工艺操作简单、成本较低，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化合物中间体合成技术领域，尤其涉及一种一锅法合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。

背景技术

吡唑酰胺类是近几年开发的、具有结构新颖、高活性和杀虫谱广琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂，具有提高作物品质和产量的作用。

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的分子式：C₆H₆F₂N₂O₂，分子量：176.12，是合成吡唑酰胺类杀菌剂的重要中间体，以其为原料合成的吡唑酰胺类杀菌剂品种已达9个，主要有氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、氟唑环菌胺、吡唑萘菌胺及苯并烯氟菌唑，因此合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是介入吡唑酰胺类杀菌剂的重要前提。

目前有较多专利及文献对其合成工艺进行了研究报道，其中当前工业上使用较多的工艺路线是以4,4-二氟乙酰乙酸乙酯为原料与原甲酸三甲乙酯合成2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，再与甲基肼在水相或水和有机溶剂混合相中反应关环，得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，再经皂化和酸化得到目标产物，如专利US5093347、EP1997808、WO2010009990、CN101959840等报导。

对于2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的合成，专利WO/2012/161965A1 、WO/2012/025469A1、WO/2009/012482A2等都有报导，用4,4-二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯为原料，在乙酸酐的作用下高温合成，反应结束后经后处理得到2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯。这也是这类反应的普遍合成方法，但是该步反应必须经后处理除去体系副产物乙酸以及多余乙酸酐等才能较好的进行下一步反应。

以2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法报道较多。中国专利公开号CN1968934A它是将甲基肼加入到2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液中，在-40℃下，进行反应，反应结束后，减压、浓缩、重结晶得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯。不足之处是该方法需要在低温下进行，采用无水甲基肼为原料，具有操作危险大、反应条件苛刻的缺点。美国专利US20080154045A1和欧洲专利EP1854788A1报道了2-乙氧甲亚基二氟乙酰乙酸酯和甲基肼在低温下关环反应，如冰水浴冷却，较高选择性地得到3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸酯，但产物中仍混合有异构体5-二氟甲基-1甲基-1-氢-4-甲酸酯，两者的摩尔比等于94︰6，异构体含量仍偏高，产品纯度偏低。世界专利WO2010009990A1报道了合成高纯度3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，GC纯度达到99.6%，但是该工艺中原料2-乙氧次甲基二氟代乙酰乙酸酯和甲基肼的关环反应要在-60℃至-50℃极低温条件下进行。该工艺条件苛刻，工业放大生产难度大，成本高。除了上述存在的问题，这些专利都采用分步间歇法反应，步骤长，后处理复杂，成本高，不是较理想的工业生产方法。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的问题，目的是提供一种工艺设计合理、收率高、工艺操作简单、成本较低，适合工业化的一锅法合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种一锅法合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，包括以下步骤：