[发明专利]一种尼莫地平固体分散体及其片剂制备方法

说明书

本发明公开了一种尼莫地平固体分散体及其片剂制备方法，所述固体分散体由作为活性成分的尼莫地平、肠溶性高分子载体制备而成。所述固体分散体由热熔挤出技术制得，尼莫地平以无定型态存在于固体分散体中。该肠溶性高分子载体不仅能够大大提高尼莫地平的溶出度，而且还具有很好的抑制结晶的效果，解决了尼莫地平的溶出后重结晶问题，从而提高生物利用度，减少不良反应。

技术领域：本发明属于医药技术领域，具体涉及一种尼莫地平固体分散体及其片剂制备方法。

背景技术：

尼莫地平，英文名称为Nimodipine，化学名为1-甲基乙基-2-甲氧乙基，1,4-二氢-2,6二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，结构式如下所示：

尼莫地平药理特性是有效地调节细胞内钙的水平，使之保持正常的生理功能。对脑血管的作用尤为突出，可与中枢神经的特异受体相结合，临床上多用于有效地预防和治疗因蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛、突发性耳聋、偏头痛等。在适宜剂量下选择性扩张脑血管，几乎不影响外周血管，但增加剂量对高血压也有较好的疗效。

尼莫地平原料为淡黄色结晶性粉末，无嗅，无味，在水中几乎不溶，在生物药剂学分类系统中属于溶解度低、渗透性高的BCSⅡ类药物，溶出度是其生物利用度的限速步骤，对于这类药物，提高溶出度是提高其生物利用度的有效方法。

常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。药物微粉化以后表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果。目前将难溶性药物利用高水溶性载体材料制备成固体分散体，提高药物溶解度，加快药物溶出速度效果突出，得到日益广泛的关注和应用。传统的固体分散体制备方法有：熔融法、溶剂法、研磨法、喷雾干燥法，但由于这些制备方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。热熔挤出法是近年来应用于药物制剂领域的一项新的制备固体分散体技术，它将原料药、聚合物辅料同时加到挤出机中，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品，尤为可贵的是制备工艺易于实现工业化放大生产。

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetatesuccinate，HPMCAS)是羟丙甲纤维素(HPMC)的乙酸酯和琥珀酸酯的混合物，系pH依赖型的纤维素类衍生物，玻璃化转变温度(Tg)值约为120℃。近年来，HPMCAS在难溶性药物无定形态固体分散体(Solid Dispersion,SD)中的应用吸引了越来越多研究者的注意。

制备无定形SD是提高难溶性药物溶解度的有效技术手段，但SD的高能态导致其在贮存、体外溶出和体内吸收过程中都有重结晶的风险。唐星等人利用热熔挤出技术，以共聚维酮VA64(Kollidon VA64)为辅料制备了尼莫地平固体分散体、片剂等，并以丙烯酸树脂EPOkollidon VA64为辅料制备固体分散体、片剂比较研究；Hyo-JungLee等人以PVPk30为载体利用溶剂法制备尼莫地平固体分散体及其缓释片，体外溶出度提高；但以上制备的固体分散体或片剂溶出后又都有结晶析出现象。HPMCAS具有合适的Tg值和熔融黏度、较广泛的有机溶剂溶解性和较低的溶液黏度，工艺可操作性较好，具有良好的抑制结晶的作用。Konno等以HPMCAS为载体，采用溶剂蒸发法制备硝苯地平固体分散体并测定溶出度，Yang Zhao等人以HPMCAS为载体采用熔融法，制备NM固体分散体及其缓释片，都发现HPMCAS抑制结晶效果明显。目前共有4个以HPMCAS为载体的片剂产品上市：Vertex公司的特拉匹韦片(商品名Incivek)和依伐卡托片(商品名Kalydeco)(采用喷雾干燥法)，Roche公司的威罗菲尼片(商品名Zelboraf)(共沉淀法)及Merck SharpDohme公司的泊沙康唑片(商品名Noxafil)(HME)。此外HPMCAS吸湿性较低，有利于提高尼莫地平固体分散体的稳定性。

发明内容：