[发明专利]一种2-溴-5-氯苯甲醛的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑溴‑5‑氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：a.在无机强酸溶剂中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加3‑氯苯甲醛、含碘催化剂；b.将体系控温≤15℃并分批多次加入N‑溴代琥珀酰亚胺NBS；c.保温反应2‑10h后，升温至25‑55℃继续反应1‑6h；经后处理得到固体产物。本发明一步反应、收率更高可以达到90％、操作更简单、成本低、原料易得、对环境较为友好污染少，而且废液中只有酸液，可以用碱液中和掉、更适合大规模工业化生产的需要。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体是指一种2-溴-5-氯苯甲醛的制备方法。

背景技术

2-溴-5-氯苯甲醛(化合物B)，具有如下结构：

2-溴-5-氯苯甲醛是一类重要的医药中间体，可以用于多种药物的合成。对于该化合物的合成方法，目前有多篇文献报道过其合成方法，一般的制备方法括以下步骤(Scheme1)：

利用原料C(2-溴本甲酸)在NCS(N-氯代丁二酰亚胺)和硫酸(≧98％)体系进行简单氯化得到2-溴-5-氯本甲酸；然后2-溴-5-氯本甲酸通过硼氢化钠和硫酸(≧98％)体系还原得到化合物D(2-溴-5-氯本甲醇)；最后2-溴-5-氯本甲醇采用NaClO和TEMPO(四甲基吡啶)催化氧化得到最终产物化合物E(2-溴-5-氯本甲醛)，总收率偏低只有54％左右。虽然比起之前的工艺有了很大的进步，但是该工艺仍存在反应步骤过长，操作复杂，总收率偏低生产成本过高不易放大生产等缺陷。

发明内容

本发明的目的就是要解决上述背景技术的不足，提供一种一步反应、收率高达90％、操作简单、环境友好的2-溴-5-氯苯甲醛的制备方法。

本发明的技术方案为：一种2-溴-5-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：

a.在无机强酸溶剂中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加3-氯苯甲醛、含碘催化剂；

b.将体系控温≤15℃并分批多次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS；

c.保温反应2-10h后，升温至25-55℃继续反应1-6h；经后处理得到固体产物。该方案得到的产物纯度高达95.3-98％，收率高达77.2-90.6％。

优选的，步骤a中含碘催化剂为单质碘I₂或碘化钾KI。

优选的，步骤a中无机强酸溶剂为质量分数50-98％浓硫酸、质量分数36-38％浓盐酸或质量分数60％浓硝酸。

优选的，投料摩尔比3-氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：含碘催化剂＝1:1-2:0.472×10^-3-4.72×10^-3，其中每1mol 3-氯苯甲醛对应160-300ml无机强酸溶剂。

优选的，步骤c为保温反应2-5h后，升温至20-30℃继续反应1-5h；经后处理得到固体产物。

优选的，后处理为：将反应后溶液倒入碎冰中，析出固体后抽滤、水洗、石油醚重结晶，得到产物。

优选的，步骤为：

a.在质量分数50-98％浓硫酸中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加3-氯苯甲醛、含碘催化剂；

b.将体系控温≤15℃并分5-10次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，投料摩尔比3-氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：含碘催化剂＝1:1-1.2:0.5×10^-3-2×10^-3，其中每1mol 3-氯苯甲醛对应250-300ml无机强酸溶剂；