[发明专利]一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法

说明书

本发明公开了一种1‑[2‑(2,5‑二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法，包括如下步骤：S1、在惰性气体氛围中，将1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦、叔丁醇钠、甲苯、双(二亚芐基丙酮)钯混匀，室温搅拌10‑15min，滴加溶液A，然后回流12‑16h，降温至室温，过滤取滤液，其中，溶液A的溶质为2,5‑二甲基苯硫酚和邻碘溴苯，溶剂为甲苯；S2、向S1中得到的滤液中加入1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦、叔丁醇钠、双(二亚芐基丙酮)钯和哌嗪，在惰性气体氛围中，回流3‑5h，降温至室温，加水混匀，纯化得到1‑[2‑(2,5‑二甲基苯硫基)苯基]哌嗪。

技术领域

本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法。

背景技术

氢溴酸沃替西汀是由日本武田及丹麦灵北共同研发的一种新型双芳基硫烷基胺类抗抑郁药，用于抑郁症及焦虑症的治疗，2013年9月，获美国FDA批准上市，商品名Brintellix，用于成人重度抑郁症的治疗，同年10月，沃替西汀的上市许可申请(MAA)获得了欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)的积极意见，CHMP建议批准Brintellix用于重度抑郁症(MDD)成人患者的治疗，2013年12月，EMA欧盟委员会授予沃替西汀在整个欧盟的销售权，沃替西汀上市规格有四个：5mg，10mg，15mg，20mg。目前氢溴酸沃替西汀已在多个国家提交了上市申请。

氢溴酸沃替西汀被认为是一种新型多模型抗抑郁药物，体外研究显示其可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受体，激活5-HT1A受体，部分激活5-HT1B受体及抑制5-HT的转运，其化学结构式如下：

目前，有多种制备氢溴酸沃替西汀的合成路线，但在制备过程中都会产生一系列杂质，杂质的存在会对氢溴酸沃替西汀的用药安全造成影响，因此需要对其杂质进行监控，以保证药品的安全性和有效性。目前监控杂质的方法有多种，常用的是通过HPLC色谱检测杂质，而用杂质对照品按外标法进行杂质的监控，其准确度会较高，因此需要制备高纯的杂质对照品，以提高药品监测的准确性，保证药品的安全、有效。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法，本发明收率高，制备得到的1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的纯度好，为氢溴酸沃替西汀杂质研究提供高纯度的杂质对照品，且本发明合成路线短，操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。

本发明提出的一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法，包括如下步骤：

S1、在惰性气体氛围中，将1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、叔丁醇钠、甲苯、双(二亚芐基丙酮)钯混匀，室温搅拌10-15min，滴加溶液A，然后回流12-16h，降温至室温，过滤取滤液，其中，溶液A的溶质为2,5-二甲基苯硫酚和邻碘溴苯，溶剂为甲苯；

S2、向S1中得到的滤液中加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、叔丁醇钠、双(二亚芐基丙酮)钯和哌嗪，在惰性气体氛围中，回流3-5h，降温至室温，加水混匀，纯化得到1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪。

优选地，在S1中，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、叔丁醇钠、双(二亚芐基丙酮)钯的重量比为0.07-0.075：4.15-4.2：0.033-0.0335。

优选地，在S1中，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、叔丁醇钠、双(二亚芐基丙酮)钯的重量比为0.072：4.18：0.0332。