[发明专利]一种2,3,4,6‑四苄基‑D‑吡喃葡萄糖的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体是指一种2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖的合成方法。

背景技术

2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖是一类非常重要的医药中间体，可以用于治疗糖尿病伏格列波糖的合成。该化合物的合成方法有较多的文献报道过一般的方法有两种：第一种方法第一步为甲基葡萄糖苷在NaOH作碱、正辛烷(bp＝125.6℃)作溶剂条件下搅拌回流至分液漏斗中基本再无水被蒸出时开始滴加氯化苄滴毕反应7～8h，TLC测定其原料消失，开始后处理可以得到甲基四苄基葡萄糖苷HPLC测其含量在40％，收率为50％，需要精制才可以投下步反应；第二步反应为将上述反应得到的甲基四苄基葡萄糖苷精制后与丙酸-水溶液(含水25％)及高氯酸(70％～72％)一起加入反应瓶中搅拌升温到80℃反应8h后HPLC测其反应液含量在5％以内进行后处理用NaOH中和，蒸出溶剂加2-己酮用水洗至中性过滤重结晶过滤烘干得到白色固体收率为50％；第二种方法第一步为甲基葡萄糖苷在KOH作碱、二氧六环(bp＝101.3℃)作溶剂条件下边剧烈搅拌边加入氯化苄并升温回流反应8h,TLC测定其原料消失进行后处理，加入二氯甲烷萃取，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层，最后过柱得黄色油状物收率为80％；第二步反应将上述反应得到的甲基四苄基葡萄糖苷，冰醋酸，盐酸加入反应瓶中回流反应6h,TLC测定其原料消失进行后处理得到白色固体，收率为46％。比较上述2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖得合成方法不难发现，第一种方法第一步用NaOH作碱反应很不彻底，收率低，成本高而且还存在反应过程中容易结块的情况给后处理带来很大的麻烦，另外正辛烷作溶剂，回流反应温度高，能耗大，反应时间长，成本高；在第二步反应中用到了高氯酸这种最强的无机酸会给后处理带来麻烦而且处理后产生的高氯酸盐容易污染环境。此外该步反应收率低，造成成本过高，不太适合工业化生产的需要。第二种方法第一步用了KOH作碱比起NaOH反应更彻底有了大的进步，但是仍然存在反应时间过长的问题尤其是在放大反应工业化生产中更为明显，以正辛烷作溶剂回流反应也存在温度高能耗大成本高的问题,虽然收率相比第一种方法有了大的提高，但是因为粗品含量低于70％需要过柱纯化造成周期长成本高，第二步存在反应收率太低，成本过高的问题，不利于大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的就是要解决上述背景技术的不足，提供一种收率高达90％、操作简单、环境友好的2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖的合成方法。

本发明的技术方案为：一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：

a.将甲基葡萄糖苷溶于有机溶剂中，通入氮气，加入金属氢化物，搅拌5-45min至产生的气泡完全消失，将体系控温≤15℃并向体系内缓慢滴加苄基卤化物，滴毕升温至20-40℃后搅拌反应1-4h，待TLC测定原料消失经后处理得到四苄基葡萄糖甲苷；

b.将四苄基葡萄糖甲苷加入酸/醇混合液中，60-100℃反应2-8h，析出大量白色固体，待TLC测定原料消失经后处理得到产物。本方案得到第一步的产物纯度高达91.3-95.0％，有效收率高达85.5-97.4％；第二步的产物纯度高达97.2-99.6％，收率高达66.7-79.3％。

优选的，步骤a中金属氢化物为NaH、KH、LiH或CaH₂。更优选NaH或CaH₂。

优选的，步骤a中苄基卤化物为氯化苄或溴化苄。更优选氯化苄。

优选的，步骤a中投料摩尔比甲基葡萄糖苷：金属氢化物：苄基卤化物＝1:1-2:4-8。更优选投料摩尔比甲基葡萄糖苷：金属氢化物：苄基卤化物＝1:1-1.15:4.15-5。

优选的，步骤a中溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、二氧六环、三氯甲烷、四氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺DMF、四氢呋喃THF中的一种。更优选DMF、THF。

优选的，步骤b中酸/醇混合液为浓度3-12mol/L的酸与醇混合而成，其中酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸中的一种，醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，其中四苄基葡萄糖甲苷与酸/醇混合液中的酸、醇摩尔比为1:9:50-100。更优选四苄基葡萄糖甲苷与酸/醇混合液中的酸、醇摩尔比为1:9:82-90。

优选的，步骤b中酸/醇混合液中的酸浓度为9-12mol/L。

优选的，步骤b中将四苄基葡萄糖甲苷加入酸/醇混合液中，75-95℃反应4-6h。