[发明专利]一种铝离子响应型化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种由式1、式2或式3表示的化合物，本发明还公开了上述化合物的制备方法和应用。对上述化合物开展了铝离子响应实验、胆碱酯酶抑制活性实验、神经元保护活性实验等生物活性测试，发现该类化合物对铝离子具有良好的响应特性，在铝离子存在条件下，该类化合物的亚胺键会快速断裂，特异性释放出胆碱酯酶抑制剂、神经元保护试剂、荧光试剂等功能分子，从而起到保护神经元细胞、抑制胆碱酯酶活性、增强认知功能等能力，说明该类化合物具有靶向治疗神经退行性疾病的潜在用途。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种铝离子响应型化合物及其制备方法与应用。

背景技术

神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等是一种常见的老年性疾病，其死亡率仅次于心血管病、癌症、脑血管病而位居第四。该类疾病不仅给人类健康造成严重威胁，对社会和经济发展也带来了沉重的经济负担。当前，全球范围内仅用于AD治疗和护理的费用就达到6040亿美元，数额超过全球GDP的1％。

AD病因复杂，虽然其被发现已逾百年，但其病因和发病机制仍然不明确。目前，已知AD的病理演变涉及神经系统、血液循环系统以及免疫系统等多个系统，致病因素包括中枢胆碱能功能失调、β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein,Aβ)诱导的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)、神经炎症、氧化损伤等多个方面。但是，人们对该疾病的发生、发展及各种影响因素之间的相互关系至今仍无确切定论。

当前，多个胆碱酯酶抑制剂如他克林(目前已因严重的肝毒性而限制使用)、多奈哌齐、加兰他敏等已成功应用于临床，构成了当前AD药物治疗的主要手段。然而，该类药物仅对轻中度患者有效，且疗效随着治疗时间的延长而递减。此外，由于该类药物缺乏靶向性，因而普遍伴有显著的外周胆碱能副反应。为了克服这些缺陷，多功能抗AD药物日益成为研究热点，并取得了很好的效果，如双联他克林、他克林-褪黑激素偶联物、加兰他敏-美金刚偶联物等，显著地提升了胆碱酯酶抑制活性，并引入多种其他抗AD活性。

然而，上述研究均未能兼顾药物的靶向性，因而一方面容易造成脱靶现象，引发毒副反应(如外周胆碱能副作用)，另一方面也致使到达病灶部位的药物浓度不足，难以取得理想的治疗效果。因此，开发靶向抗AD药物具有重要的理论及现实意义。

实现AD的靶向治疗，需要药物分子不仅能通过血脑屏障，还要求其能对相应靶标或病灶微环境特异性识别/响应。如前文所述，AD病因复杂，靶点多样，因而开发特定靶点的调控剂风险较大。

研究表明，体内微量元素动态平衡的改变与AD的形成和发展密切相关。金属离子，主要包括铝、锌、铜、铁等的不平衡已被视为AD发病机制中的关键因素之一。铝元素并非是人体必需的微量元素。铝可通过多种方式造成神经损伤，包括非竞争性抑制乙酰胆碱酯酶，触发β-折叠，促进神经元纤维缠结(NFT)形成，诱导细胞氧化损伤等。更为重要的是，铝与AD的发生和发展存在密切联系。多项研究表明，脑部铝含量升高是AD的特征之一。一般说来，脑中铝的含量随着年龄增长而增加，但是AD患者，特别是重度AD患者脑中的铝含量上升尤其迅速。早在1973年，Crapper等在Science杂志发文报道，AD患者脑组织中的铝浓度升高，尤其是在富含NFT的区域。正常人脑部灰质中，每克组织含1–2.5μg铝，而在同龄的AD患者中，每克灰质组织含铝3–7μg，是正常脑部含量的2–3倍。1980年，Perl和Brody利用扫描电子显微镜和X-射线荧光光谱的方法，分别检测了AD患者和正常老年人海马神经元中铝的含量。结果表明，AD患者NFT比例较高的神经元中铝含量显著增多，而相邻正常神经元中几乎没有铝沉积。2013年，Bhattacharjee等研究了向海马供血的8条主动脉和脑动脉中的铝含量，发现其均升高。2015年，Virk等汇总了关于AD患者脑部铝含量报道的结果，统计表明，在涉及386例样本的20项研究中，与同龄正常组相比，AD患者脑中的铝含量显著升高(SMD＝0.88)。

发明内容