[发明专利]一种布地奈德无菌原料及其吸入用混悬液的制备方法

说明书

本发明提供了一种水不溶性药物布地奈德无菌原料及其雾化吸入混悬液的制备方法。本发明一方面可以解决采用干热灭菌采用灭菌温度高于160℃水不溶性药物布地奈德无菌原料不稳定的问题，另一方面又能解决水不溶性药物布地奈德无菌原料采用100～130℃干热灭菌无菌保障较低问题，可见此方法对于制备雾化吸入用布地奈德混悬液的制备，尤为适用。

技术领域

本发明涉及一种水不溶性药物布地奈德无菌原料及其雾化吸入混悬液的制备方法。

背景技术

雾化吸入疗法是利用雾化装置将药物分散成微小雾滴,使其悬浮于气体中，并吸入呼吸道及肺内，从而达到洁净湿化气道、局部治疗和全身治疗的目的。由于使用简便、起效快、药物用量小和全身副作用少等优点，特别是近十余年来,由于雾化装置的不断改进以及各种可吸入药物的开发研制，使该疗法成为当今呼吸疾病治疗的重要方法之一。

吸入用布地奈德混悬液是短效速效糖皮质激素，抗炎作用强，能有效抑制气道中免疫细胞活性，减少炎性介质释放，降低气道高反应性，减少腺体分泌，减轻黏膜水肿。

制备雾化吸入用糖皮质激素混悬液，较常用的灭菌方法有湿热蒸汽灭菌法和干热灭菌法。专利CN1098680C公开了一种吸入用糖皮质激素氟替卡松混悬液的制备方法，其中灭菌采用常规蒸气法将总悬浮液灭菌。对热不稳定糖皮质激素(如布地奈德)蒸汽灭菌会造成活性成份不稳定。

专利CN1173702C公布了吸入用布地奈德混悬液制备方法，其中灭菌方法为将原料药干热灭菌，具体为灭菌温度为100℃至130℃，灭菌时间为1～8小时。本发明描述到布地奈德原料采用140℃及以上干热灭菌时，布地奈德会发生显著降解。

但是专利CN1173702C中采用灭菌温度100℃至130℃，灭菌时间1～8小时对布地奈德原料干热灭菌，该灭菌条件被认为是显著低于其它物质灭菌所需的SAL≤10^-6。

根据中国药典(2015版)及相关要求，干热灭菌条件一般为(160～170℃)×120min及以上、(170～180℃)×60min以上或250℃×45min以上，也可采用其他温度和时间参数。无论采用何种灭菌条件，均应保证灭菌后的物品的SAL≤10^-6。

令人惊异地发现，充氮可以显著提高布地奈德(熔点为221～232℃)原料药的热稳定性。在本发明的实施例中，布地奈德原料干热灭菌温度160～170℃，灭菌时间为12min及以上，灭菌过程充氮(氧含量≤3％)，灭菌前后原料药理化性质未发生显著变化。得到的无菌布地奈德原料药可被用作制备吸入用布地奈德混悬液。

总之：采用(160～170℃)×120min及以上干热灭菌，灭菌过程充氮，以前并未应用在制备布地奈德无菌原料药和吸入用布地奈德混悬液。

发明内容

本发明提供了一种水不溶性药物布地奈德无菌原料及其雾化吸入混悬液的制备方法。

本发明一方面可以解决干热灭菌采用灭菌温度高于160℃水不溶性药物布地奈德无菌原料不稳定的问题，另一方面又能解决水不溶性药物布地奈德无菌原料采用100～130℃干热灭菌无菌保障较低问题，可见此方法对于制备雾化吸入布地奈德混悬液的制备，尤为适用。

本发明的一个主题是一种水不溶性药物布地奈德无菌原料的制备方法，其特征在于，包含一干热灭菌步骤，所述干热灭菌步骤是将布地奈德原料加入玻璃容器或其它容器中，充氮完全后密封，采用高温干热灭菌制备水不溶性药物布地奈德无菌原料。

在本发明的一个优选实施例中，所述充氮后玻璃容器或其它容器中的氧含量≤3％，所述高温干热灭菌是指采用160～170℃×120min及以上灭菌。

本发明另一个主题涉及一种吸入用布地奈德混悬液，其包含由上述水不溶性药物布地奈德无菌原料的制备方法制备的水不溶性药物布地奈德无菌原料。