[发明专利]抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法，包括如下步骤：(1)以式(Ⅰ)所示的N‑保护的邻卤苯胺与式(Ⅱ)所示的4‑乙酰氧基巴豆酸酯为原料，在钯催化剂及膦配体作用下，经串联反应，从反应产物中收集式(Ⅲ)所示的阿莫曲坦基本骨架；(2)将式(Ⅲ)所示的阿莫曲坦基本骨架，经还原、脱保护、羟基活化和胺基取代，得到产物阿莫曲坦；本发明所用原料及试剂简单易得，制备过程操作简单，无苛刻条件，中间体及产物的纯化方便，整体收率高。反应通式如下：

技术领域

本发明涉及一种制备抗偏头痛药物阿莫曲坦的方法

背景技术

阿莫曲坦(Almotriptan)的化学名为3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚，是由西班牙艾美罗公司开发的用于治疗有或无先兆的偏头痛发作期的头痛的药物，其结构式如下：

该药于2000年9月在西班牙首次上市，2001年5月经FDA批准在美国上市，2009年美国FDA批准阿莫曲坦用于青少年(12～17岁)偏头痛的急性治疗(是目前唯一被美国FDA获准用于青少年的偏头痛治疗药物)。

现有技术中，US5565447首先公开了一种新的制备方法，该法以氧化铜为催化剂、以喹啉作为溶剂，通过中间体A的脱羧反应来制备阿莫曲坦。但该法在工业生产上存在高能耗及对设备要求较高等问题。同时在该条件下终产物的分离纯化亦较为困难。

ES2084560、WO2008151584和WO2009016414公开了以Fisher吲哚合成法制备阿莫曲坦的方法。该法步骤短，原料易得，但也存在不少问题。首先苯肼的制备中会用到SnCl₂.2H₂O或者Na₂SO₃等还原剂，前者易使产物中残留锡盐而对后续环合反应不利；后者则导致产物收率低、杂质多。同时中间体苯肼不稳定，不易纯化和储存。另外，Fisher吲哚环合过程中易产生聚合物，给终产物纯化带来困难。

WO2006129190公开了以钯催化偶联合成阿莫曲坦的方法。该法以对氨基苯甲磺酰吡咯烷为起始原料，先在2-位卤化，再与炔基底物通过钯催化偶联得到阿莫曲坦的基本骨架，之后经简单转化即得终产品。但该法要用到正丁基锂等危险试剂，同时需低温反应条件。

CN 105503693公布了一种由金属镍和膦配体组合催化制备阿莫曲坦的方法。该法用到严格无水无氧的Schlenk操作技术，导致投料量相对较小，给工业生产带来一定困难，同时所用膦配体成本昂贵且用量较大，含卤素的吲哚片段也需另行制备。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

(1)以式(Ⅰ)所示的N-保护的邻卤苯胺与式(Ⅱ)所示的4-乙酰氧基巴豆酸酯为原料，在钯催化剂及膦配体作用下，经串联反应，从反应产物中收集式(Ⅲ)所示的阿莫曲坦基本骨架；

钯催化剂选自Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)₂Cl₂或PdCl₂；

膦配体为PPh₃,P(o-tol)₃；

反应温度为80～120℃，反应时间为3～24h；

式(Ⅰ)与式(Ⅱ)的摩尔比为1:1；