[发明专利]抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法

权利要求书

1.抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以式(Ⅰ)所示的N-保护的邻卤苯胺与式(Ⅱ)所示的4-乙酰氧基巴豆酸酯为原料，在钯催化剂及膦配体作用下，经串联反应，从反应产物中收集式(Ⅲ)所示的阿莫曲坦基本骨架；

(2)将式(Ⅲ)所示的阿莫曲坦基本骨架，经还原、脱保护、羟基活化和胺基取代，得到产物阿莫曲坦；

反应通式如下：

其中：

R₁代表N-保护基p-CH₃C₆H₄SO₂、CF₃SO₂或CF₃CO；

X代表I，Br；

R₂代表Me或Et；

钯催化剂选自Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)₂Cl₂或PdCl₂，膦配体为PPh₃,P(o-tol)₃。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为80～120℃，反应时间为3～24h。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(Ⅰ)与式(Ⅱ)的摩尔比为1:1；钯催化剂的摩尔用量为式(Ⅰ)的1％～5％；膦配体的摩尔用量为式(Ⅰ)的1％～10％。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的还原包括如下步骤：室温下将式(Ⅲ)中间体溶于N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，加入无水氯化钙或氯化镁、硼氢化钠或硼氢化钾，反应至原料消失，冰浴下采用盐酸水溶液调节反应液pH至4～5，析出固体，然后从反应产物中收集产物中间体(Ⅳ)；

无水氯化钙或氯化镁的摩尔用量为式(Ⅲ)中间体的100％～200％；

硼氢化钠或硼氢化钾的摩尔用量为式(Ⅲ)中间体的200％～600％。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的脱保护包括如下步骤：

向式(Ⅳ)中间体的甲醇或乙醇溶液中加入氢氧化钾或氢氧化钠，于回流条件下搅拌至原料消失，减压浓缩除去甲醇或乙醇，于冰浴下滴加盐酸水溶液调节反应液pH至中性，然后从反应产物中收集中间体(V)；

氢氧化钾或氢氧化钠的摩尔用量为式(Ⅳ)中间体的120％～300％。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的羟基活化和胺基取代包括如下步骤：冰浴下，将式(V)中间体溶于乙腈，加入三乙胺，加入甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯，反应至原料消失，加入二甲胺水溶液，反应，然后从反应产物中收集终产物阿莫曲坦。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，(V)中间体与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1:2；(V)中间体与甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.2～1:2。