[发明专利]一种核酸和疏水性化学药物双载荷自组装纳米制剂及其制备方法

说明书

本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种核酸和疏水性化学药物双载荷自组装纳米制剂及其制备方法。本发明所述自组装纳米制剂包括金刚烷封端的聚乙二醇、金刚烷修饰的聚酰胺‑胺、聚乙烯亚胺修饰的β‑环糊精、核酸和化学药物四种分子模块，利用金刚烷修饰的3‑5代聚酰胺‑胺的疏水空腔装载疏水性化学药物，并通过模块分子间的电荷作用和分子识别作用实现核酸分子的载荷、双载荷自组装纳米制剂的可控制备和长循环特性，从而用于核酸分子和疏水性化学药物的共同载荷、递送和联合作用。

技术领域

本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种核酸和疏水性化学药物双载荷自组装纳米制剂及其制备方法。

背景技术

当前我国的肿瘤发病率正在逐年上升，恶性肿瘤正威胁着人类的生命健康。恶性肿瘤的治疗主要包括手术切除、化学治疗、放射治疗、生物免疫疗法等。

其中化学治疗是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。由于化学药物在杀死肿瘤细胞的同时，也杀死正常细胞包括免疫细胞。由于化疗药物对细胞的选择性差，毒副作用较大，临床使用的抗肿瘤化学治疗药物均有不同程度的毒副作用；长期使用化疗药物也容易产生耐药性，因此化疗药物的广泛应用受到一定的限制。加之许多具有抗肿瘤活性的药物如阿霉素，紫杉醇等都是水难溶性药物，需要开发相应的制剂才能用于临床抗治疗治疗研究和应用，并实现低毒高效的目的。

基因治疗是一种通过将外源基因导入细胞，以纠正或补偿缺陷基因造成的疾病以达到治疗目的的治疗方法，随着肿瘤相关基因的发现及相关信号通路的阐明，为肿瘤的基因药物干预和治打下了基础。由于针对肿瘤的治疗基因的选择是建立在人们对肿瘤发生发展机理的认识基础上的，所以能够从分子层次干预肿瘤的生长和扩散、靶点明确、作用效果好、副作用小，因此对肿瘤的治疗效果比较明确，成为是一种新兴的，有潜力的肿瘤治疗模式。

基因治疗的关键是基因运输载体的设计。基因运输载体大致可分为两大类：病毒类和非病毒类。考虑到病毒载体的安全性问题和大量获得重组病毒载体相对困难等因素，非病毒载体的一些优点，如低毒低免疫原性、结构灵活可控、携带基因大小不限、合成简便且成本低等，使其有望成为基因治疗的理想载体。近年来，许多可用于基因载荷和输送的高分子载体相继问世，包括合成高分子载体如聚酰胺树状分子、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸酯；天然高分子载体如糖类高分子(β-环糊精、壳聚糖、葡聚糖)、多聚赖氨酸等。

化学药物和基因药物在肿瘤治疗中具有不同的作用机理和靶点，因此，联合使用化学药物和基因药物可以产生协同作用，提高肿瘤的治疗效果。或者，利用基因药物抑制肿瘤细胞耐药基因的表达，有助于解决化学药物用药的耐药问题。基于化学药物和基因药物联合作用的优势，已在肿瘤治疗中显示了巨大的潜力，而同时输送化学药物和基因药物也成为研究开发的热点。

发明内容

为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一种核酸和疏水性化学药物双载荷自组装纳米制剂及其制备与应用。

为了实现上述目的以及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面，提供一种核酸和疏水性化学药物双载荷自组装纳米制剂，包括组分：金刚烷封端的聚乙二醇、金刚烷修饰的聚酰胺-胺、聚乙烯亚胺修饰的β-环糊精、核酸和化学药物。

优选地，所述金刚烷封端的聚乙二醇中，金刚烷可通过酰胺键连接到聚乙二醇的端部。

优选地，未封端前的聚乙二醇的分子量可以是2000～5000。

优选地，所述金刚烷修饰的聚酰胺-胺可以是连接有金刚烷的聚酰胺-胺。

优选地，金刚烷可通过异氰酸酯基团连接到聚酰胺-胺的胺基上。

优选地，每个聚酰胺-胺上可以连接有一个及一个以上金刚烷。

优选地，所述聚酰胺-胺可以是3-5代的聚酰胺-胺。