[发明专利]一种低酰胺杂质含量的阿齐沙坦制备方法

说明书

本发明公开了一种低酰胺杂质含量的阿齐沙坦制备方法，在中间体（Ⅱ）制备中间体（Ⅲ）的步骤中，加入金属螯合剂和相转移催化剂。本发明的低酰胺杂质含量的阿齐沙坦制备方法，可有效的控制反应溶剂中微量金属离子（尤其是铁离子）的影响，使金属离子，确保反应液中酰胺杂质几乎没有，产品纯度得到有效提高，收率也有提高，具有很好的实用性，能满足工业化的使用需求。

技术领域

本发明属于阿齐沙坦制备方法技术领域，具体涉及一种低酰胺杂质含量的阿齐沙坦制备方法。

背景技术

目前，阿齐沙坦的主流合成工艺是以2-乙氧基-1-((2’-氰基联苯-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅱ)作为起始原料，与盐酸羟胺或羟胺溶液反应生成2-乙氧基-1-(2’-(N’-羟基脒基联苯-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅲ)，后与氯甲酸甲酯反应，生成2-乙氧基-1-[[(2’-(甲氧羰基)氧基)脒基联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅳ)，所得产品随后在溶剂中回流反应闭环得到2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅴ)，最后水解生成2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，即为阿齐沙坦(Ⅰ)。其具体反应过程如下：

在中国专利申请CN102731408A中，公开了一种阿齐沙坦中间体及其制备工艺，该阿齐沙坦中间体为2-乙氧基-1-[[2’-(N’-羟基氨甲亚氨基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，其制备方法是将2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯和羟胺水溶液反应。该发明提供了一种新的阿齐沙坦中间体，其制备方法解决了现有技术其他阿齐沙坦中间体制备中产生的大量酰胺等杂质的问题，提高了产品的纯度和收率；反应时间也由原来的24小时减少到8小时内反应结束，提高了生产效率；后处理也不需要酸提碱游离等繁琐的生产步骤，反应结束后降温加水即可直接析出目标产物。并在说明书的实施例2中记载“2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.00g，2.35mmol)，50％羟胺水溶液(0.78g，11.82mmol)于乙醇(10mL)中，回流反应24小时，降温，加入25mL水，过滤得到目标产物0.90g，收率83.52％，HPLC自身归一化纯度83.32％。”可见其在一定程度上提高了产品的纯度和收率，但还不能完全满足使用需求，在该专利中也没有揭示影响产品最终纯度的主要杂质。

有研究认为[金属离子对羟胺成肟反应的影响，舒宏福，《香料香精化妆品》，1987(1):36-38]，在羟胺成肟反应中，羟胺被溶剂中金属离子分解，导致羟胺水溶中的羟胺浓度下降，使反应不能充分进行，因此部分原料与羟胺水溶液中的水在碱性体系下发生氰基水解反应，生成酰胺副产物。

而造成阿齐沙坦中间体制备中产生的大量酰胺等杂质的原因，目前研究较少，相关文献鲜见报道，至于是否由金属离子造成，本领域的技术人员更不知晓。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种低酰胺杂质含量的阿齐沙坦制备方法，确保产品收率的同时，有效提高产品的纯度，满足工业化生产使用需求。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

一种低酰胺杂质含量的阿齐沙坦制备方法，在中间体(Ⅱ)制备中间体(Ⅲ)的步骤中，加入金属螯合剂，减少反应中产生的酰胺杂质(VI)；中间体(Ⅱ)、中间体(Ⅲ)和酰胺杂质(VI)的结构式如下：

所述的低酰胺杂质含量的阿齐沙坦制备方法，加入金属螯合剂和相转移催化剂。

所述的金属螯合剂选自多聚磷酸盐，六偏磷酸钠，乙二胺四乙酸二钠盐，乙二胺四乙酸四钠盐，柠檬酸钠。