[发明专利]一种单相交联透明质酸钠凝胶的制备方法

说明书

本发明公开的一种单相交联透明质酸钠凝胶的制备方法，具体方法为:透明质酸钠碱处理‑1,4‑丁二醇二缩水甘油醚交联反应‑透析液透析‑初步制粒‑胶体磨粉碎制粒。本发明通过设计反应条件，控制交联剂与HA的交联程度，从而获得合适粘弹性能的凝胶，再通过后续初步破碎获得适合胶体磨二次制粒的凝胶颗粒直径，最终通过选择合适的胶体磨制粒参数获得目标直径的交联透明质酸钠凝胶，由于最终成品拥有合适的流变学性能、粒径小且分布均一，既能减少生产过程中的人为操作，降低了交叉污染的风险，又可在无需添加润滑剂的情况下满足生产灌装工序，缩短了生产周期，避免了双相交联产品难以混合均匀的情况，减少临床使用风险，提升产品质量。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种单相交联透明质酸钠凝胶的制备方法。

背景技术

目前常规的医用交联透明质酸钠凝胶制备方法主要包括以下步骤：交联反应-溶胀-透析-过筛制粒-灌装-灭菌，由于透明质酸钠本身属于高分子物质，随着交联反应选用的交联剂种类，交联反应的条件等因素影响，最终形成的凝胶流变学性质有很大差异，一般需要添加非交联的透明质酸钠作为润滑剂，来满足后续灌装和临床使用的要求。

但由于非交联的透明质酸钠的存在，产品本身会存在双相HA混合不均一的情况，由此所产生的一系列问题如灌装困难，制剂推挤力有差异，质量控制不稳定等，会严重影响产品质量，造成不良影响。

改变透明质酸与交联剂的交联程度从而影响其流变学性能(粘弹性)，和改变最终产品凝胶颗粒的大小，都是解决以上问题的有效方法，本发明即以此为出发点，开发了一种单相交联透明质酸钠凝胶的制备方法，同时以最终产品的体外酶解速率、推挤力等为主要评价指标来判断最终产品的综合性能。

该方法既能减少生产过程中的人为操作，提高生产自动化程度和生产过程稳定性，降低了交叉污染的风险，又可在无需添加润滑剂的情况下满足生产灌装工序，缩短了生产周期，避免了双相交联产品难以混合均匀的情况，减少临床使用风险，提升产品质量。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对现有医用交联透明质酸钠凝胶制备过程中所存在的上述技术问题，而提供一种既与现有产品质量等同，能满足临床需求，又快速，有效，稳定制备交联透明质酸钠凝胶的新技术。

本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：

一种单相交联透明质酸钠凝胶制备方法，具有如下步骤:

(1)溶解

将透明质酸钠原料，用含有交联剂的氢氧化钠溶液完全溶解得到溶解完成的透明质酸钠；

(2)交联反应

将步骤(1)中溶解完成的透明质酸钠，在温度为20-60℃的水浴中保温30-180min进行交联反应得到透明质酸钠凝胶，将所得到的透明质酸钠凝胶分割成合适大小的块状凝胶；

(3)透析液配制

配制含有氯化钠，磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠的透析液，备用；

(4)透析与溶胀

将步骤(2)的块状凝胶，用步骤(3)制备的透析液循环透析，过程中更换透析液，直至块状凝胶溶胀至所需重量；

(5)初步破碎

将步骤(4)透析完成的块状凝胶，破碎制备成颗粒直径＜1cm的第一透明质酸钠凝胶颗粒；

(6)胶体磨制粒

将步骤(5)的第一透明质酸钠凝胶颗粒，用胶体磨粉碎制粒，根据需求设置胶体磨转速以及粉碎次数，得到所需粒径的第二透明质酸钠凝胶颗粒；

(7)灌装