[发明专利]头孢地嗪钠中间体2‑巯基‑4‑甲基‑5‑噻唑乙酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其一种头孢地嗪钠中间体2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成方法。

背景技术

头孢地嗪钠为半合成第三代头孢霉素，对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定，头孢地嗪钠属于第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌活性，对β₂内酰胺酶有一定的耐受性，已先后在日本、德国和美国等国家上市。药理研究结果表明：头孢地嗪钠还能增强吞噬细胞的活性，提高机体的免疫力，这是其他抗生素所不具备的。该特点与其特有的2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸有密切关系，因此提高药物中间体的质量和产率对头孢地嗪钠的产量和质量有重要的作用。

目前，2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成方法主要有两种方法：

(1)以乙酰丙酸为原料，经液溴溴化、环合、精制而得；

(2)以乙酰丙酸甲酯(或乙酯)为原料，在正庚烷中经氯气或硫酰氯氯化或液溴溴化，在相转移催化剂存在下于正丁醇-水与二硫氨基甲酸铵环合、水解、酸析而得。

上述两种方法副产物难以除去，产物收率低，纯度低。

《头孢地嗪钠中间体2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成研究中》中公开了反应溶剂为丙酮-水体系，不使用相转移催化剂，在室温下也能使反应顺利进行。水和有机溶剂的双溶剂体系在环合反应之后残余的溶剂有较大的气味，同时溶剂的颜色加深，分离和回收过程繁琐，成本高。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种头孢地嗪钠中间体2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成方法，纯度高，成本低，有利于工业生产回收溶剂。

本发明所述的头孢地嗪钠中间体2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成方法，包括如下步骤：

(1)将二硫氨基甲酸铵加入到碱性溶剂中，升温，滴加3-氯乙酰丙酸甲酯，保温搅拌；

(2)待溶清后加入活性炭脱色，过滤，所得滤液进行减压蒸馏；

(3)蒸馏后的固体产物用水洗涤、过滤，剩余固体产物真空干燥得到2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸。

其中，

碱性溶剂为乙二胺、三乙醇胺或乙醇胺中的一种。

步骤(1)中碱性溶剂的加入量为二硫氨基甲酸铵质量的5-7倍。

二硫氨基甲酸铵和3-氯乙酰丙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.05。

步骤(1)中控制3-氯乙酰丙酸甲酯滴加时间在20-30min，优选地，滴加时间为28-30min。

步骤(1)中3-氯乙酰丙酸甲酯滴加过程中温度超过40℃时应立即用冰水降温，降温时温度不得低于25℃。

步骤(1)中升温至25-40℃。

步骤(1)中保温温度为30-35℃，保温时间为18-24h。

步骤(2)中活性炭的加入量为碱性溶剂质量的2.5％-3％。

步骤(2)中脱色时间为0.5-1h。

步骤(3)中洗涤时水的用量不得少于1000ml，洗涤时间为0.5-1h。

步骤(3)中真空干燥温度不低于60℃，时间不少于12h。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

(1)本发明采用碱性有机溶剂，产品的纯度达到95％以上，收率达到60％；

(2)采用单一溶剂，有利于有机溶剂的回收，节约了成本，溶剂能够循环使用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

本发明的头孢地嗪钠中间体2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成方法，包括如下步骤：

(1)在1000mL的三口瓶中，向溶剂乙二胺660.0g中加入二硫氨基甲酸铵110.0g，控制温度在25℃；开始滴加3-氯乙酰丙酸甲酯164.0g，滴加完毕温度上升至34.8℃；滴加共用时20min，滴加完毕35℃下搅拌24h；

(2)加入19.8g活性炭吸附脱色0.5h，过滤以及精密滤后对滤液于60℃进行缓慢减压蒸馏；

(3)蒸馏后的固体用1000ml的水进行洗涤0.5h，洗涤完毕后过滤得到固体，于65℃下真空干燥24h后得到产物，共出产品169.8g。产率为61.1％，纯度为99.8％。

实施例2

本发明的头孢地嗪钠中间体2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成方法，包括如下步骤：