[发明专利]苯并二氮杂*类氢化物

说明书

本发明涉及一种式(I)所示化合物及其制备方法和应用。所述化合物可用于制备抗心律失常及心脑血管药物。(I)。

技术领域

本发明涉及一种苯并二氮杂类氢化物及其制备方法，及式(I)所示化合物作为抗心律失常药物在心脑血管药物组合物制剂中的应用。

背景技术

苯并二氮杂草类药物在临床上广泛用于抗焦虑、镇静和催眠。作为第一个水溶性苯并二氮杂草类衍生物，咪达唑仑已经广泛用于临床镇静、催眠、镇痛、抗癫痫、抗焦虑和全身麻醉。当咪达唑仑作为麻醉药输入人体后，可被细胞色素P450同工酶氧化为α-羟基咪达唑仑。该氧化物仍具有药理活性，因而麻醉作用时间长，苏醒慢。因此研发麻醉诱导时间快、维持时间短的新型苯并二氮杂草类水溶性衍生物一直为药物化学家所重视。

式(II)化合物的化学名为3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑 [1,2-a][1,4]苯并二氮杂卓-4-基]丙酸甲酯，

其中，R为氢、甲基、乙基、异丙基。

专利EP1183243中报道该类化合物是短效中枢神经系统(CNS， Central NervousSystem)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。可用于以下临床治疗方案中的静脉给药:如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。该化合物代谢迅速，不依赖于细胞P450酶代谢，可通过多种器官代谢，且其代谢产物活性很低，减少了药物之间的相互作用，同时也为代谢器官功能受损患者的使用提供了可能。

但是，式(II)所示化合物极不稳定，在强制降解的影响因素试验中，很容易产生降解杂质，这些降解杂质有的含量很少，需要长时间的分离富集进行结构鉴定，至今为止，尚未见到有关这些降解杂质的分离、结构确认及其用途研究的相关报道。

发明内容

我们在对式(II)进行稳定性研究时，发现该化合物很不稳定，可产生较多的降解杂质。因此，将式(II)所示化合物与苯磺酸或对甲苯磺酸成盐以增加其稳定性，发现其苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐比其碱基的稳定性大大增强，但在强制降解的稳定性研究中仍会产生降解杂质，但这些杂质在此之前均未发现有文献报道过。我们花费一年多的时间，通过制备型液相将这些杂质进行了分离，并进行了结构确认，发现其中有一个降解杂质的结构式如式(I)所示结构：

其中，R为氢、甲基、乙基、异丙基。

随后，我们对该杂质的结构进行了合成研究。

因此，本发明的目的在于提供一种式(II)所示化合物的降解杂质，具有式(I)所示结构。

本发明的另一目的在于提供一种式(I)所示结构的合成方法，其特征在于将式(II)所示化合物与还原剂在极性溶剂中进行还原反应得到。