[发明专利]异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束的制备及其药学应用

说明书

本发明涉及异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束的制备及其药学应用，该胶束载体是通过在亲水性高分子链骨架上先引入具高效跨膜功能的疏水分子，再进一步引入含病灶微环境敏感键的疏水分子构建得到。目标载体具有两亲性，且在水性介质中可自组装为纳米胶束，其内核可荷载疏水性药物。其主要特征在于：1)胶束结构中的具高效跨膜功能的疏水分子可介导纳米胶束高效跨膜入胞，促进更多的载药胶束被病灶细胞内吞；2)胶束结构所含的病灶微环境敏感键可被病灶区微环境特异性降解，导致载药胶束疏水内核作用力减弱，粒径变大，药物释放加速以提高病灶部位药物浓度，提高药物生物利用度和其相应的药理活性作用。

技术领域

本发明属于药物制剂领域。涉及一种异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束作为药物递送载体，本发明还涉及该聚合物胶束的制备方法及其药学应用。

背景技术

疏水性药物具有生物利用度低、口服吸收较差，且难于制备适宜制剂等缺点。聚合物胶束作为药物递送的手段应运而生。两亲性嵌段共聚物在水溶液中能够自组装形成内壳疏水、外壳亲水的核-壳结构，即聚合物胶束，是一种近年来快速发展的新型纳米载药体系，作为药物载体表现出比其他纳米载体更为广阔的发展前景。由于内壳具有疏水性，可对疏水性药物进行包裹，增加药物的溶解度和稳定性。同时，聚合物胶束粒径小可通过高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR效应)增加病灶部位的蓄积，安全性高，还具有低临界胶束浓度(critical micelle concentration，CMC)和热力学稳定性好等优点。

但目前大多数聚合物胶束作为递送药物的手段，还未能解决以下问题：(1)许多合成高分子材料存在一定程度的溶血、热源反应及渗透性、生物相容性差等方面的缺陷。(2)载药胶束递送至病灶部位，具有较强亲水性的亲水外壳会阻碍细胞胞吞作用，降低吞噬效率，降低药效。(3)普通聚合物胶束在病灶部位内无特异响应，药物释放依赖聚合物的缓慢降解，因此释药缓慢。

载药胶束可通过细胞内吞作用进入病灶细胞。修饰有具高效跨膜功能的疏水分子的聚合物载药胶束，可更多地被病灶细胞内吞、高效跨膜入胞，提高药效。而参与形成细胞膜结构的胆固醇分子具有良好的生物膜亲和性和较强的疏水性，因而胆固醇或其衍生物分子具有高效跨膜功能。

病灶区一般具有特殊微环境，如高还原环境、酸性、活性氧(Reactive oxygenspecies，ROS)、乏氧等，可高效特异性刺激相应的微环境敏感键，如还原敏感二硫键；酸敏感键：苯硼酸酯键、缩醛键、腙键；ROS敏感键：硼酸酯键、硫缩酮键、硫醚键；缺氧敏感偶氮键。修饰有具此类敏感键疏水分子的聚合物载药胶束在到达病灶部位后，可特异性响应病灶微环境造成胶束结构破坏，实现快速释药。

但是，仅以具高效跨膜功能的疏水分子为疏水基团构建的聚合物胶束并未解决传统聚合物胶束释药缓慢的缺点，而仅以含有病灶微环境敏感键的疏水分子为疏水基团构建的聚合物胶束，并未解决传统聚合物胶束入胞效率的缺点，还可能具有入胞效率低、刺激响应后造成疏水成分骤性沉降导致药物分子无法以分子形式分散于微环境的缺点。目前尚未报道具高效跨膜功能的疏水分子和含病灶微环境敏感键的疏水分子双修饰型的聚合物胶束及药物组合物，即异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束及药物组合物。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束作为药物递送载体。该聚合物胶束不仅具有高效跨膜作用，且所含病灶微环境敏感键在病灶微环境被特异性降解后，胶束疏水区作用力减弱，表现为粒径变大，可加速药物的释放，显著提高药效。

本发明的另一个目的是提供上述聚合物胶束的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述聚合物胶束在制药中的应用。