[发明专利]异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束的制备及其药学应用

权利要求书

1.一种异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束，其特征在于该胶束载体是通过在亲水性高分子链骨架上先引入具高效跨膜功能的疏水分子，再进一步向亲水性高分子链骨架引入含病灶微环境敏感键的疏水分子构建得到；该载体具有两亲性，可在水性介质中自组装为纳米胶束，可通过非共价作用将疏水性药物分子包裹于胶束内核将其递送至达病灶部位；胶束结构中的具高效跨膜功能的疏水分子，可介导载药纳米胶束高效跨膜入胞；此外，胶束结构所含的病灶微环境敏感键可被病灶区微环境特异性降解，造成载药纳米胶束内核疏水作用力减弱、粒径增大，药物被快速释放作用于病灶区，可显著提高病灶部位游离药物的浓度、疗效和生物利用度，该胶束载体结构通式如下所示：

[R1]q-M-[R2]p

其中M为亲水性高分子链；R1为具高效跨膜功能的疏水分子；R2为含病灶微环境敏感键的疏水分子；q为亲水性高分子链骨架上具高效跨膜功能的疏水分子的取代度，所述具高效跨膜功能的疏水分子的取代度为2％～25％；p为亲水性高分子链骨架上含病灶微环境敏感键的疏水分子的取代度，所述的含病灶微环境敏感键的疏水分子的取代度为2％～70％。

2.如权利要求1所述的一种异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束载体，其特征在于亲水性高分子链选自透明质酸、未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸、葡聚糖、真菌多糖、壳聚糖、香菇多糖、聚马来酸酐、聚丙烯酸以及含有羧基、氨基或羟基的衍生物中的一种。

3.如权利要求1所述的一种异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束载体，其特征在于通过酰胺键或酯键于亲水性高分子骨架修饰有具高效跨膜功能的疏水分子选自胆固醇、胆固醇衍生物中的一种，其中胆固醇衍生物选自琥珀酸胆固醇单酯、3β-氨基-5-胆甾烯、邻苯二甲酸胆固醇氢酯中的一种。

4.如权利要求1所述的一种异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束载体，其特征在于通过酰胺键或酯键于亲水性高分子骨架修饰有含病灶微环境敏感键的疏水分子，其中含病灶微环境敏感键的疏水分子选自硫辛酸、4-羟基苯硼酸频哪醇酯、4，4′-二羧基偶氮苯、偶氮苯-4-苯甲酸、聚L-组氨酸、寡聚甲硫氨酸中的一种。

5.如权利要求1所述的一种异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束载体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

将含有氨基、羧基或羟基的亲水性高分子链溶于反应溶剂中，利用活化剂将具高效跨膜功能的疏水分子通过酰胺键或酯键偶联于亲水性高分子得到中间体1；将中间体1溶于反应溶剂中，利用活化剂将含病灶微环境敏感键的疏水分子通过酰胺键或酯键偶联于中间体1，即得到异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束载体。

6.权利要求5所述的一种异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束载体，制备过程中反应溶剂为水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲酰胺、水与甲醇的混合溶剂、水与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂、水与甲酰胺的混合溶剂，N，N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂。

7.权利要求1所述的异分子修饰型高效跨膜聚合物胶束的应用，其特征在于可以用于血管内或者肌肉内注射或口服、外用的带有药学活性或药理活性分子的载体，此类带有药学活性或药理活性的分子选自：非甾体类抗炎药、甾体类抗炎药、抑制尿酸生成类抗痛风药物、促进尿酸排出类抗痛风药物以及紫杉烷类、黄酮类、喜树碱类、长春碱类、蒽醌类、环孢素类、叶酸拮抗剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、二氢吡啶类抗肿瘤药物中的任意一项或两项组合物。