[发明专利]生长激素的禁食水平作为心血管风险的预测标志物

说明书

发明领域

本发明的主题是预测受试者的心血管风险或总体死亡风险的方法，其包括：

·确定获自所述受试者的体液中的生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平；以及

·将所述生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平与心血管风险或总体死亡风险相关联，其中增加的水平预测为增加的风险。

发明背景

生长激素(hGH)是从垂体腺前叶分泌的，并且其许多但不是所有的代谢作用是通过IGF-1发挥的，{1}。除了在儿童和青少年时期调节纵向骨生长，hGH在整个生命中发挥代谢作用，如在合成代谢状态中，与胰岛素起作用刺激IGF-1导致蛋白质合成和合成代谢。在分解代谢状态中，hGH刺激脂解作用并从而防止蛋白质降解和糖原存储的耗竭{1}。在最近几十年，hGH在成人心血管系统中的作用已经引起了越来越多的关注，主要在hGH不足和hGH过量的情况下。

已经认识到脑垂体机能减退的成人具有增加的心血管和脑血管疾病死亡率，并且这很大程度上{2},{3},{4}但不是完全{5}归因于生长激素不足(GHD)。当将患有GHD的患者与健康个体进行比较时，GHD-患者已经被证实具有不良心血管风险特征：升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C){6},{7}、体重指数(BMI){6}和腰臀比{6},{8}和降低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C){4}。给这些患者进行hGH替代疗法已经对心血管风险特征的几个方面显示出有利的影响，例如降低CRP、体脂、腰臀比、躯干脂肪和增加的HDL-C{9},{6},{10}以及降低的LDL-C和舒张压{11}。尽管对葡萄糖内稳态的作用可能是负面的{11},{1}，在这种背景下可以试验性地假设hGH替代是有益的，但是迄今为止，没有大的安慰剂对照、随机前瞻性研究证实hGH替代对心血管发病率或死亡率的作用。

另一方面，肢端肥大症患者(其遭受过量分泌的生长激素)也显示心血管和脑血管疾病中升高的死亡率{12}。该死亡率的促成因素被发现为高血压、糖尿病、与心脏肥大有关的心律失常和心肌病的较高的流行{13},{14}。在这些患者中用促生长素抑制素类似物抑制hGH分泌，已经对心脏结构和行为表现显示出有益的作用{15}。hGH过量的有害作用是通过Takala等在1999年的研究得到进一步证实的，其中与施用安慰剂相比，施用高剂量hGH的重症监护病房中的危重病人死亡率翻了一番{16}。

大多数文献关注hGH过量或者不足的患者。但是对法国警察的前瞻性研究开始于60年代末和70年代初并伴随18年随访，检查了hGH的禁食值和过早死亡的风险。他们的发现表明，口服葡萄糖耐量测试2h之后，较高的hGH水平与所有原因的过早死亡和心血管疾病的升高的风险有关，禁食hGH(用标准hGH测试测量)对于死亡率的预测并不显著{17}。使用0.5ng/ml的截断值，Maison等发现1.79的危害风险增加了18年的心脏病死亡率。

hGH在一天的大部分时间以脉冲形式释放的事实，阻碍了血浆hGH浓度的准确解释，并且在早晨的时间中当血浆浓度相对稳定时{32},{33},{34}，使用常规hGH测定hGH浓度低，并且有时无法检测到。

发明概述

本发明的主题是用于血浆hGH测量(hGH)的新的超灵敏测定法，其还具有在低hGH血浆浓度的准确测量(例如测定灵敏度2pg/ml)。本发明的主题是心血管发病率和死亡率的发展与受试者中禁食血浆中的hGH的相关性。本发明的主题是受试者中禁食血浆中的hGH与冠状动脉疾病(CAD)、中风、所有原因(总)死亡和心血管(CVD)死亡的风险的关系。

本发明的主题是预测受试者的心血管风险或总体死亡风险的方法，其包括：

·确定获自所述受试者的体液中的生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平；以及

·将所述生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平与心血管风险或总体死亡风险相关联，其中增加的水平预测为增加的风险。

心血管风险或总死亡风险是指在一定的时间段内由于心血管原因获得事件的风险或由于所有原因垂死的风险。在一个具体的实施方案中，所述时间段是20年内、或15年内、或10年内、或5年内、或2.5年内。

本发明的主题是预测受试者在10年内、或5年内、或2.5年内的心血管风险或总死亡风险的方法，其包括：

·确定获自所述受试者的体液中的生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平；以及

·将所述生长激素(hGH)和/或其同工型的禁食水平与心血管风险或总死亡风险相关联，其中增加的水平预测为增加的风险，