[发明专利]匹多莫德缩合杂质的去除工艺

说明书

本发明涉及匹多莫德，具体涉及一种匹多莫德缩合杂质的去除工艺。本发明所述的匹多莫德缩合杂质的去除工艺，包括匹多莫德制备工艺中制得含有二环己基脲的二氯甲烷母液的步骤，其中，匹多莫德制备工艺以二环己基碳二亚胺为缩合剂，其是将含有二环己基脲的二氯甲烷母液经水解，分液得到水相，水相再经大孔树脂填料柱进行处理，处理完毕，成盐，精制得到匹多莫德。本发明通过将含有二环己基脲的二氯甲烷母液经水解，分液得到水相，水相再经大孔树脂填料柱进行处理，彻底去除匹多莫德产品中的杂质二环己基脲。本发明克服了现有工艺无法彻底去除杂质二环己基脲的缺陷，寻找到一种简单有效、安全环保、适合工业化的方法。

技术领域

本发明涉及匹多莫德，具体涉及一种匹多莫德缩合杂质的去除工艺。

背景技术

匹多莫德是由意大利公司研发，1992年获得临床的免疫促进剂，对非特异免疫反应和特异免疫反应均有促进作用。匹多莫德能加强巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞，促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值升高，恢复正常；通过刺激白介素-a和r-干扰素促进细胞免疫反应。事实上，匹多莫德并无直接的抗菌和抗病毒活性，其是通过对机体的免疫功能的促进而发挥显著的抗菌及抗病毒作用。临床主要用于儿童反复发作的呼吸道感染、尿路感染，对慢性支气管炎亦有治疗效果，对病毒、流感及病毒性疱疹有效。还可用于双球菌、大肠杆菌、绿浓杆菌、变形杆菌所致的感染。

缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)是匹多莫德工艺生产过程中常用的物质，如《化学世界》第九期第555页中，编号为0367-6358(2005)-09-555-03的文献中及《齐鲁药事》中编号为1672-7738-(2012)07-0388-02的文献中均有涉及，两者均使用缩合剂DCC，而只要使用DCC，则会生成二环己基脲(DCU)。但是所涉及到的工艺操作过程中均没有去除反应后生成的DCU步骤。并且仅仅是将生成的DCU简单地过滤掉，后续没有彻底去除溶解在母液中的DCU，导致其终产品中含有残留的DCU，影响了匹多莫德产品的质量。制备匹多莫德工艺中所涉及的化学方程式如下：

专利CN102952172A和专利CN102167727A中同样也采用DCC为缩合剂，但是同样没有涉及去除溶解在母液中的DCU的方法，从而无法保证产品的质量。

综上，以DCC作为缩合剂生产匹多莫德的现有工艺是产率收率以及质量最好的工艺，也是最环保的工艺，但是现有工艺中，没有DCC缩合后的副产物DCU的去除工艺，只是简单地将母液中的DCU过滤掉，虽然DCU在母液中溶解度很低，但或多或少都会有一定的溶解性，为了使产品质量更加优异，彻底去除溶解在母液中的DCU是十分有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种匹多莫德缩合杂质的去除工艺，彻底去除溶解在母液中的二环己基脲。

本发明所述的匹多莫德缩合杂质的去除工艺，包括匹多莫德制备工艺中制得含有二环己基脲的二氯甲烷母液的步骤，其中，匹多莫德制备工艺以二环己基碳二亚胺为缩合剂：将含有二环己基脲的二氯甲烷母液经水解、分液，得到水相，水相再经大孔树脂填料柱进行循环处理，处理完毕，成盐，精制得到匹多莫德。

其中：

所述的水解时间为3-10小时。

所述的大孔树脂用量为缩合剂二环己基碳二亚胺投料质量的1-50倍。

所述的大孔树脂的型号为LSI-004、LSI-210、LSI-010或LSD-001。

所述的循环处理温度为0-50℃，优选10-30℃；循环处理时间为10-50小时，优选15-30小时。

循环处理步骤如下：

(1)首先将水相的温度控制在0-20℃，经大孔树脂填料柱循环处理1-2小时；