[发明专利]一种巴瑞替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种巴瑞替尼的制备方法，属于药物制备技术领域，该方法以4‑氯吡咯并嘧啶为起始原料，先进行氨基保护，后与水合肼及丙烯醛“一锅法”取代、关环得到中间4。起始原料1，3‑二溴丙酮和乙二醇缩合得到中间体5，中间体5与乙基磺酰胺缩合得到中间体6，中间体6与氰甲基磷酸二乙酯在强碱下反应制备得到中间体7，中间体4和中间体7在催化剂作用发生加成反应、脱保护得多目标产物1。该工艺反应条件温和，中间体纯化方法简单易行，总收率高达40～55％，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种选择性JAK1和JAK2抑制剂巴瑞替尼的制备方法。

技术背景

巴瑞替尼(Baricitinib)，化学名为1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，是美国礼来制药公司与Incyte制药公司合作开发的选择性口服JAK1/JAK2抑制药，能抑制IL-6和IL-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导，本品可用于中度至重度类风湿性关节炎的治疗。在一项有1300多名患者参与的研究中，礼来公司和Incyte公司每日服用的巴瑞替尼(Baricitinib)相比安慰剂，12周后使RA症状显著改善，满足主要终点要求。对于RA两种常见的临床指标，该药也被证明优于阿达木单抗(Humira)，达到了该研究的次要目标，近期临床研究结果表明疗效显著。目前在包括中国、美国等多个国家进行3期临床研究，使得巴瑞替尼(Baricitinib)成为首个胜过标准的注射疗法(包括Humira和Enbrel)的口服治疗药。结构式如下：

目前制备巴瑞替尼的技术较少，主要包括专利CN105294699和PCT专利

WO2009114512(相应的中国专利CN102026999A或CN102026999B)。

CN105294699中制备巴瑞替尼的方法如下：

该方法以4-吡唑硼酸频哪醇酯和3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯为起始原料，经迈克尔加成反应制得化合物9，化合物9再与起始原料化合物10经催化偶联反应制得中间体11；中间体11经脱两分子甲酸叔丁酯制得中间体12；中间体12与乙基磺酰氯在有机溶剂中经磺酰胺化反应制得终产物巴瑞替尼(化合物1)。该路线起始原料化合物7和化合物8难以购买，且该发明中最后一步因为含有两个活性较好的氨基，与乙基磺酰氯反应时极易发生双取代或者乙基磺酰氯易与吡咯环上的氨基反应，因而就该步而言，副产物多。此外，反应中用到贵金属钯，总成本相对较高，不适合工业化生产。

PCT专利WO2009114512(相应的中国专利CN102026999A或CN102026999B)中制备巴瑞替尼的方法如下：

该路线以4-氯吡咯并嘧啶为原料，先用2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)保护得到SEM保护4-氯吡咯并嘧啶，后与硼酸酯化合物17经Suzuki偶联反应制备得到化合物18，化合物18再经盐酸水溶液脱1-乙氧基乙基保护制备得到吡唑化合物19，制备所得的化合物6与化合物19在DBU催化下经迈克尔加成反应制备得到化合物20，化合物20最后经LIBF₄和NH₄OH两步脱保护得到最终产物巴瑞替尼。该反应路线过长，总收率低，操作繁琐，且反应中两次用到钯，成品相对较高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明针对上述不足之处，提供了一种一种巴瑞替尼的制备方法，该方法原材料易得，易于操作，成品较低的制备方法。