[发明专利]一种巴瑞替尼的制备方法在审
| 申请号： | 201711334329.1 | 申请日： | 2017-12-13 |
| 公开（公告）号： | CN108129482A | 公开（公告）日： | 2018-06-08 |
| 发明（设计）人： | 徐强;吴四清;黄双;李维思;唐景玉;杨健 | 申请（专利权）人： | 江苏中邦制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 南京知识律师事务所 32207 | 代理人： | 万婧 |
| 地址： | 210000 江苏省*** | 国省代码： | 江苏;32 |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 制备 起始原料 缩合 工艺反应条件 强碱 催化剂作用 磷酸二乙酯 乙基磺酰胺 吡咯并嘧啶 氨基保护 加成反应 药物制备 丙烯醛 多目标 氰甲基 水合肼 脱保护 一锅法 乙二醇 总收率 溴丙酮 关环 | ||
1.一种巴瑞替尼的制备方法，其特征在于：
反应步骤为：
(1)以4-氯吡咯并嘧啶为原料，与氨基保护基R进行氨基保护后得到中间态化合物3，后在氧气下和有机溶剂中与水合肼及丙烯醛经“一锅法”取代、环合、重结晶得到化合物4；
其中，所述的氨基保护化合物R为二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)，芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)，苄基羰基(Cbz-Cl)；对甲苯磺酰氯(TS-Cl)，三氟乙酰氯(Tfa-Cl)；氯代三苯甲烷(Trt-Cl)，对甲氧基苄溴(PMB-Br)或对甲氧基苄溴氯(PMB-Cl)；
R’为R对应的保护基团，为叔丁氧羰基(Boc)，笏甲氧羰基(Fomc)，苄基羰基(Cbz)，对甲磺酰基(TS)，三氟乙酰氯(Tfa)，氯代三苯甲烷(Trt)，对甲氧基苄基(PMB)；
(2)以1，3-二溴丙酮和乙二醇为原料，在强酸催化下缩合得到羰基保护物化合物5；
(3)将步骤(2)所得化合物5与乙基磺酰胺在碱作用下，加热发生环合，得到化合物6；
(4)原料氰甲基磷酸二乙酯与步骤(3)中化合物6在强碱下消去得到化合物7；
(5)将步骤(1)所得化合物4与步骤(4)所得化合物7在有机溶剂中于催化剂作用下发生加成、脱氨基保护基得到巴瑞替尼。
2.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃，甲苯，二甲苯，邻二氯苯中的一种。
3.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的4-氯吡咯并嘧啶，水合肼，丙烯醛的摩尔比为1∶1∶1-1∶4∶4。
4.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的重结晶溶剂为甲基叔丁基醚/正己烷、甲基叔丁醚/正庚烷、乙醚/正己烷或乙醚/正庚烷。
5.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的强酸催化剂为对甲苯磺酸，硫酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种；反应温度为50～80℃。
7.根据权利要求6所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的碱为碳酸铯，反应温度为65℃。
8.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的强碱为氢化钠，氢化钾，甲醇钠，乙醇钠中的一种；反应温度为10～40℃。
9.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的催化剂为DBU，TBAB，TEBA中的一种；反应温度为40～70℃。
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于江苏中邦制药有限公司，未经江苏中邦制药有限公司许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】
本文链接：http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201711334329.1/1.html，转载请声明来源钻瓜专利网。
- 上一篇：一类含吡唑环的稠合杂环化合物及其应用
- 下一篇：一种BTK抑制剂及其应用
