[发明专利]一种单靶向还原响应囊泡纳米药物在制备脑肿瘤治疗药物中的应用

说明书

本发明公开了一种单靶向还原响应囊泡纳米药物在制备脑肿瘤治疗药物中的应用，基于嵌段聚合物PEG‑P(TMC‑DTC)、PEG‑P(LA‑DTC)、PEG‑P(TMC‑DTC)‑PEI、PEG‑P(LA‑DTC)‑PEI、PEG‑P(TMC‑DTC)‑Sp、PEG‑P(LA‑DTC)‑Sp及其以ApoE为靶向分子的靶向聚合物的还原敏感可逆交联囊泡可以高效包载对脑胶质瘤细胞敏感的小分子化疗药物、蛋白药物以及基因药物。载药靶向囊泡可以高效靶向肿瘤区域脑微血管内皮细胞表面高表达的多种受体（包括LRP‑1、LRP‑2、LDLR），从而穿透血脑屏障在脑肿瘤区域高效富集。同时ApoE靶向的相关受体在脑胶质瘤细胞表面也是高表达，因此载药靶向囊泡可以进一步被脑胶质瘤细胞高效内吞，然后快速的释放药物，诱导细胞凋亡。

技术领域

本发明属于聚合物纳米药物技术领域，具体涉及一种单靶向可穿透血脑屏障并靶向脑肿瘤细胞的还原响应聚合物囊泡载药系统的应用。

背景技术

脑肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。因为病灶部位特殊，并且脑肿瘤具有浸润生长的特点，手术难度大，并且术后会快速复发。如果对脑肿瘤病人进行化疗，血脑屏障的存在又严重阻碍了化疗药物入脑，到达病灶部位。除此之外，给药前扰乱血脑屏障，对脑肿瘤病人实施大剂量的化疗或者放疗还会带来巨大的毒副作用。在过去的几十年，纳米载药系统用于脑肿瘤的治疗成为研究的热点，可是，现有纳米载药系统对小分子抗癌药以及高效低毒的蛋白药物和基因药物的装载效率较低；同时还存在载药纳米系统体内循环不稳定、难以穿透血脑屏障，脑肿瘤细胞摄取低、细胞内药物浓度低等问题；在循环过程中药物被酶降解活性降低，进入癌细胞后不能快速逃离内涵体，导致纳米药物的药效不高，这些都极大的限制了纳米载药系统在脑肿瘤治疗中的应用。此外，即使是利用靶向载药系统进行脑肿瘤治疗，结果也常常不理想。例如，转铁蛋白（Tf）是经典的靶向肿瘤的靶头，利用它构建的脑靶向载药系统非常多，但是因为内源性转铁蛋白的竞争结合，以及在修饰过程中转铁蛋白部分失活，所以在脑肿瘤疾病模型治疗上效果并不理想；而具有双靶向效果的靶向分子修饰的载药脂质体取得的脑肿瘤治疗效果也很有限。考虑到不同靶向分子与血脑屏障和脑胶质瘤细胞表面受体结合能力的差异，研发新的脑肿瘤递药系统显得尤为重要，该载药系统需要同时靶向血脑屏障和胶质瘤细胞，与相关受体亲和能力强，无内源性蛋白竞争结合。

发明内容

本发明的目的是公开一种单靶向还原响应囊泡纳米药物用于脑肿瘤治疗药物的制备，可以高效穿透血脑屏障、深入脑肿瘤实质并且进入脑肿瘤细胞释放药物。本发明用于脑肿瘤的纳米载药系统具备如下几个优点：纳米载药系统包载的药物高效低副作用，即包载的药物对脑肿瘤细胞毒性强，对正常器官和组织毒性低；聚合物纳米系统可以高效包载药物，并且纳米载药系统在血液循环时稳定，在脑肿瘤细胞中可以快速释放药物；纳米载药系统可以高效的穿透血脑屏障，并且被脑肿瘤细胞内吞，然后及时逃离内涵体，在细胞内快速释放药物，同时靶向血脑屏障和胶质瘤细胞，与相关受体亲和能力强，无内源性蛋白竞争结合。

为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

单靶向还原响应囊泡纳米药物在制备脑肿瘤治疗药物中的应用。

一种用于脑肿瘤治疗的药物体系，由可逆交联生物可降解聚合物囊泡装载药物得到。

一种脑肿瘤治疗纳米药物，由脑肿瘤治疗药物与分散介质混合得到；所述脑肿瘤治疗药物由可逆交联生物可降解聚合物囊泡装载药物得到。

本发明中，所述单靶向还原响应囊泡纳米药物由可逆交联生物可降解聚合物囊泡装载药物得到；所述单靶向还原响应囊泡纳米药物由可逆交联生物可降解聚合物囊泡装载药物得到；所述可逆交联生物可降解聚合物囊泡由聚合物高聚物自组装后交联得到；所述高聚物为式Ⅰ聚合物、式Ⅱ聚合物的混合物；

式Ⅰ

式Ⅱ