[发明专利]苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法

说明书

本发明公开了一种苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，包括以下步骤：S1:将4‑氨基苯乙酮溶解在有机溶剂中，与亲电取代试剂发生苯环上的卤代反应，生成卤苯类中间体；卤苯类中间体在有机溶剂或水中，在金属催化剂的催化下与氰化试剂发生亲核取代反应，生成苯乙酮类中间体；S2：苯乙酮类中间体在有机溶剂中，与溴化铜发生羰基α溴代反应生成α‑溴代苯乙酮类中间体；S3：α‑溴代苯乙酮类中间体在有机溶剂中与叔丁胺或异丙胺反应生成苯乙酮胺类中间体；S4：苯乙酮胺类中间体在有机溶剂中，与还原氢化试剂反应生成苯乙醇胺类β受体激动剂；本发明合成方法简单高效且原料廉价易得，原子利用率较高，合成产物化学纯度大于99％，满足食品安全检测需求。

技术领域

本发明涉及化工技术领域，特别是涉及一种苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法。

背景技术

随着人类生活水平的不断提高，人们对食品安全的关注度越来越高，然而，食品安全问题不容乐观，特别是动物源性食品安全问题，已成为全球的议题，而兽药残留是导致动物源性食品安全问题的主要原因。兽药残留是化学性风险的一种，这种化学性风险不是消费者能够用感官来识别的，因此加强对兽药残留的检测，对保护人类身体健康有着重要的意义。

β受体激动剂临床上可用于治疗人和动物的哮喘类似病症，在化学结构上类似肾上腺素的苯乙醇胺类药物。另外，将其添加于饲料中，可以增加动物瘦肉量，减少饲料使用，使肉品早上市，因此这类化合物俗称“瘦肉精”。但其易在动物体内残留。人食用含β受体激动剂较高的食物后，会出现急性中毒的症状如：恶心，呕吐，神经过敏，肌肉振颤，心率加快等，甚至造成生命危险。近年来被检测到的瘦肉精类β受体激动剂有溴布特罗，克伦特罗，西马特罗及其盐等，严重危害着畜产品的安全。我国农业部1997年发布公告所有可食用动物组织中不得检测出此类药物，禁止瘦肉精应用于畜牧业。

目前关于β受体激动剂合成方法公开文献较少，而且操作复杂，成本较高，且原子利用率较低，而且难以使用通用路线得到多种苯乙醇胺类化合物，针对现有合成路线的不足，有必要提供一种路线简单、原料廉价，且原子利用率较高的通用的合成多种苯乙醇胺类化合物的方法，合成出的产物可以作为测定β受体激动剂的标准试剂，满足我国食品安全的检测需求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，路线简单、原料廉价，且原子利用率较高。

本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法，所述苯乙醇胺类β受体激动剂如通式(Ⅳ)所示：

所述β受体激动剂类化合物为：

克伦特罗：R₁＝Cl，R₂＝Cl，R＝叔丁胺

溴布特罗：R₁＝Br，R₂＝Br，R＝叔丁胺

西布特罗：R₁＝H，R₂＝CN，R＝叔丁胺

西马特洛：R₁＝H，R₂＝CN，R＝异丙胺；或

溴氯布特罗：R₁＝Br，R₂＝Cl，R＝叔丁胺

包括以下步骤：S1:将4-氨基苯乙酮溶解在有机溶剂中，与亲电取代试剂发生苯环上的卤代反应，生成卤苯类中间体；所述卤苯类中间体在有机溶剂或水中，在金属催化剂的催化下与氰化试剂发生亲核取代反应，生成如通式(Ⅰ)所示苯乙酮类中间体；S2：通式(Ⅰ)所示苯乙酮类中间体在有机溶剂中，与溴化铜发生羰基α溴代反应生成通式(Ⅱ)所示α-溴代苯乙酮类中间体；S3：通式(Ⅱ)所示α-溴代苯乙酮类中间体在有机溶剂中与叔丁胺或异丙胺反应生成如通式(Ⅲ)所示苯乙酮胺类中间体；S4：通式(Ⅲ)所示苯乙酮胺类中间体在有机溶剂中，与还原氢化试剂反应生成苯乙醇胺类β受体激动剂；