[发明专利]一种制备DNA编码化合物文库的方法及起始头片段化合物和制得的DNA编码化合物

说明书

本发明公开一种制备含有两个或多个药效团的DNA编码化合物文库的方法，该方法使用的新型起始头片段带有两个或多个可化学修饰的连接基团，起始头片段包括一条核苷酸链，核苷酸链的5’和3’分别具有可以进行化学反应的基团R₁和R₂，核苷酸链上具有n个连接头，连接头是由该核苷酸链上的核苷酸单体经修饰后延伸出的长链，每个长链上均具有一个可进行化学反应的位点G。该起始头片段的位点G分别与片段化合物反应生成使该位点G与片段化合物连接在一起的片段化合物残基B，形成DNA编码化合物，最终可以得到含有两个或多个药效团的DNA编码化合物文库。通过本发明的方法及起始头片段可以高效、简单、迅速地得到含有两个或多个药效团的DNA编码化合物文库。

技术领域

本发明涉及组合化学领域，特别是涉及一种制备含有两个或多个药效团的DNA编码化 合物文库的方法其制得的DNA编码化合物和起始头片段化合物。该方法采用一种新型的用 于DNA编码化合物文库构建的起始头片段，该起始头片段带有两个或多个可化学修饰的连 接基团，通过文库的构建，最终可以得到含有两个或多个药效团的DNA编码化合物文库。

背景技术

药物靶标是指与某种疾病的发生有因果关系或者参与疾病的发展过程,并通过某类药物 对其活性进行调节而实现治疗该种疾病目的的生物分子，自引入离体筛选(invitro)的概念 以来,随着分子生物学、蛋白质组学、基因组学和高通量筛选技术(Highthroughput screening， 简称HTS)的进步，使药物发现从依赖体内筛选(in vivo)逐渐转变到“一病一靶”，现代药 物发现的基础就是寻找分子靶点并证明其与疾病的相关性。但是随着研究的进一步深入,人 们发现单一靶点药物也存在着明显的不足：一是多数疾病并不是由单一基因或靶点导致，单 一基因或靶点异常导致的疾病仅占少数；二是药物靶标并不是某种疾病所独有的，多数具有 多重生物功能，过分抑制或激活体内某一生物分子，在干预其本身生物功能的同时，有可能 影响与其相关的生物分子的功能，从而导致副作用；三是很难找到仅作用于单一靶点的分子。

多靶点(Multi-target)药物可以同时作用于疾病相关的多个靶点，对各靶点的作用可以 产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，获得所需的多样性的生物调节功能，减少副作 用，达到最佳的治疗效果，目前在肿瘤治疗过程中使用较多。将两个选择性的潜在药物分子 的药效团组合是获得多靶点药物的重要手段。药效团的组合可以通过用可断裂的或不可断裂 的间隔基来连接具有不同作用的药效团片段，也可以通过不同药效团中相同部分的叠加，或 者对其中一个药效团进行化学修饰，整合得到一个新的药效团分子。基于片段药物设计 (Fragment-Based Drug Discovery，简称FBDD)是多靶点配体设计中的一个比较方便可行的 方法，通过筛选片段化合物数据库，能够得到对两个或多个靶标具有较弱亲和力的片段化合 物，通过药物化学的手段增加其他功能性片段，实现增加对两个靶标的亲和力或者达到所希 望的平衡。该方法仅需要少量的片段化合物进行合成和筛选，在获得先导化合物方面表现出 较高的成功率，目前已经有2个上市药物——Vemurafenib(维罗非尼，黑色素瘤治疗药， Plexxikon公司研制，于2011年上市)和Venetoclax(淋巴细胞白血病治疗药，AbbVie公司 研制，于2016年上市)，还有至少30个候选药物正在临床实验中。