[发明专利]片螺素及其衍生物的制造方法

说明书

本发明揭露一种片螺素及其衍生物的制造方法，其能够大幅缩短合成片螺素及其衍生物的路径，并能够提升片螺素及其衍生物的产率，以达到增加片螺素或其衍生物被医药产业利用的用途。

技术领域

本发明有关于一种有机化合物的合成方法，特别指一种片螺素及其衍生物的制造方法。

背景技术

片螺素D(lamellarin D)为自海洋无脊椎动物中所分离出来的天然物，其具有独特的吡咯香豆素(pyrrolocoumarin)结构。根据研究，片螺素D具有多种生物活性，例如：对于多种抗药性的肿瘤细胞株具有细胞毒性(Kluza,J.et.al,2006；Ballot,C.et.al,2010)，可作为DNA拓扑异构酶I抑制剂(Facompre’,M.et.al,2003；Macro,E et.al,2005；Khiati,S.et.al,2014)。虽然片螺素D具有许多生物活性，但，片螺素D难以由自然界中被大量获得，因此，近30年来，有机药物化学家投注大量心力于研究合成片螺素D及其相关生物碱。

更进一步来说，片螺素D合成策略大致上可分为两类，其中一类将构建吡咯核心作为关键步骤；而另一类则是将官能化(functionalization)先存的吡咯作为目标。而过去研究将吡咯环直接环化到官能化的香豆素衍生物上，以提供片螺素的五环核心，但是，此方法的产率仅有5～6％(Ploypradith,P.et.al,2004)。

据此可知，已知技术中欠缺一种能够快速且大量产制片螺素及其衍生物的方法。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种片螺素及其衍生物的制造方法，其能够大幅缩短合成片螺素及其衍生物的路径。

本发明的另一目的在于提供一种片螺素及其衍生物的制造方法，其能够提升片螺素及其衍生物的产率，以达到增加片螺素或其衍生物被医药产业利用的用途。

缘是，为能达到上述目的，本发明揭露一种通式(I)化合物的制造方法：

而该制造方法包含将3-硝基香豆素衍生物与罂粟碱衍生物在一预定反应条件下进行分子间环化反应，以获得一片螺素或其衍生物，其中：

该反应条件包含使用至少一溶剂及加热，而该溶剂为芳香烃类、醚类或卤代烃类，举例来说，该溶剂为二甲苯、甲苯、四氢呋喃或1,2-二氯乙烷。

W为氢基、氯基、溴基、氟基、甲氧基、甲基或氰基；

X为氢基、苄氧基、氢氧基、氯基、溴基、氟基、三氟甲基、甲氧基、甲基或氰基；

Y为氢基、苄氧基、氢氧基、氯基、溴基、氟基、三氟甲基、甲氧基、甲基或氰基；

Z为氢基、苄氧基、氢氧基、氯基、溴基、氟基、三氟甲基、甲氧基、甲基或氰基；

R1、R2、R7分别为氢基；

R3、R5、R6分别为甲氧基、苄氧基、氢氧基或氢基，并R3、R5、R6可为不同官能基；

R4为甲氧基、氢氧基或氢基。

更进一步来说，3-硝基香豆素衍生物的结构如通式(Ⅱ)：

其中，V为氢基或氯基。

举例来说，3-硝基香豆素衍生物可为3-硝基香豆素、6-甲氧基-7-苄氧基-3-硝基香豆素或6,7-二甲氧基-3-硝基香豆素。

罂粟碱衍生物的结构如通式(Ⅲ)：其中：

举例来说，罂粟碱衍生物为1-(3,4-二甲氧基芐基)-6,7-二甲氧基异喹啉或1-(3-苄氧基-4-甲氧基)-6-甲氧基-7-苄氧基异喹啉。