[发明专利]头孢曲松钠粗盐的精制方法

说明书

本发明属于化学制药技术领域，具体的涉及一种头孢曲松钠粗盐的精制方法。首先在混合溶媒体系中加入头孢曲松钠粗盐、抗氧化剂，溶清，经过除菌过程后过滤，得滤液备用；其次是滤液温度达到结晶温度时，加入溶析剂，然后加入头孢曲松钠精品作为晶种，待溶液开始变浑浊时，养晶，再继续滴加溶析剂直到产品完全析出，得头孢曲松钠晶体；最后对头孢曲松钠晶体进行洗涤、干燥得到头孢曲松钠精品。本发明采用水‑乙醇作为溶媒，并加入一定的抗氧化剂，使得产品在结晶过程中降解程度降低、抗氧化性大大提高；采用异丙醇‑乙醇作为溶析剂，溶剂易得、操作简单、易于控制、色号低、产品收率和质量都有所提高。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体的涉及一种头孢曲松钠粗盐的精制方法。

背景技术

头孢曲松钠的分子式为：C₁₈H₁₇N₈NaO₇S₃，其结构式如下：

头孢曲松钠化学名为(6R,7R)-3-[[(1,2,5,6,-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。头孢曲松钠于1982年在瑞士上市，属于第三类头孢类抗生素，产品多用来治疗呼吸道感染、泌尿系统感染、脑膜炎、败血症、皮肤及伤口感染、腹部感染等，以及用来预防手术期的伤口感染，并对大肠杆菌等细菌有强大的抗菌活性。传统的头孢曲松钠的制备方法主要在多元体系中，由(6R,7R)-7-氨基-3-[[(6-羟基-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]]-3-头孢-羧酸(简称7-ACT)和AE-活性酯在胺类中间反应物作用下反应，加入盐析剂析出晶体，污染严重，产率较低。在现有精制技术中，主要采用注射水作为溶剂，采用丙酮、异丙醇等作为溶析剂，容易使头孢曲松钠粗品在结晶过程中发生降解反应，影响产品的质量。本发明尝试性的采用乙醇和水作为溶媒体系，乙醇和异丙醇作为溶析剂，这样不但降低了成本，更提高了产品质量，色号提高0.5，收率达98％以上，头孢曲松钠精品的流动性较以前有了很大提高。

本发明所需原料头孢曲松钠粗盐是根据本公司发明专利CN102559829A制备的，利用这种方法可以有效的降低成本，减少污染，提高产率。具体技术方案的步骤包括：(1)以7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)和三嗪环为原料，加入三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，反应，得头孢曲松钠中间体7-ACT。(2)将制得的7-ACT和AE-活性酯溶解在二元体系中，在有机碱的催化下进行N-酰化反应，制得头孢曲松钠粗盐。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢曲松钠粗盐的精制方法，该方法有效的提高了头孢曲松钠的流动性，提高了收率和产品质量。

本发明所述的头孢曲松钠粗盐的精制方法，具体包括以下步骤：

(1)在混合溶媒体系中加入头孢曲松钠粗盐、抗氧化剂，溶清，经过除菌过程后过滤，得滤液备用；

(2)滤液温度达到结晶温度时，加入溶析剂，然后加入头孢曲松钠精品作为晶种，待溶液开始变浑浊时，进行养晶，养晶后继续滴加溶析剂直到产品完全析出，得头孢曲松钠晶体；

(3)将步骤(2)中得到的头孢曲松钠晶体进行洗涤、干燥得到头孢曲松钠精品。

其中：

步骤(1)中头孢曲松钠粗盐与混合溶媒的质量体积比为1:1～2。

抗氧化剂为焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。

混合溶媒体系为水-乙醇，水与乙醇的体积比为5～10:1。

加入抗氧化剂与头孢曲松钠粗品的质量比为0.01～0.05:1。