[发明专利]以TIPE2基因为靶点的肿瘤MDSC在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用

说明书

本申请公开了以TIPE2基因为靶点的肿瘤MDSC在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用，其中，以TIPE2基因为靶点包括采用基因敲除、基因敲减或者化学药物降低TIPE2基因的表达。本申请的应用中，TIPE2基因缺失的肿瘤MDSC，一方面，能够预防并抑制肿瘤发生和生长，并且，能够抑制已有的肿瘤的生长速度；另一方面，能够增强抗肿瘤的免疫反应；可以用于制备肿瘤预防或治疗的新靶向药物。

技术领域

本申请涉及肿瘤靶向治疗领域，特别是涉及一种以TIPE2基因为靶点的肿瘤MDSC在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。

背景技术

TIPE2，即肿瘤坏死因子α诱导的蛋白8-2，是TNFAIP8家族的一员。据报道，TIPE2是一个免疫负调控因子，选择性地高表达于胸腺、脾脏、淋巴结等免疫器官及炎症组织，对抑制炎症发生、维持免疫稳态具有关键性作用。TIPE2负调NF-κB和MAPK信号通路，抑制TCR介导的T细胞激活和TLR介导巨噬细胞先天免疫，起到抗炎的作用。其表达水平下调往往伴随着乙型肝炎、系统性红斑狼疮、糖尿病肾炎、实验性中风、儿童免疫性哮喘、动脉粥样硬化等炎症性疾病的发生。

髓系来源的抑制性细胞(缩写MDSC)是肿瘤微环境的主要组成部分。这类细胞的主要特点是具有强大的免疫抑制活性。在荷瘤宿主中，MDSC在骨髓中产生，然后迁移到外周淋巴器官和肿瘤中，有助于形成肿瘤微环境。最近的研究表明MDSC在肿瘤和外周淋巴器官中具有不同的功能和命运。髓系细胞的分化和功能异常是癌症的一个标志。MDSC能加速肿瘤进程，主要通过提高肿瘤细胞的存活、促进血管再生、促进肿瘤细胞侵袭至健康组织和加速转移来实现。

MDSC由骨髓(缩写BM)中共同的髓系祖细胞分化而来。MDSC的发育受到两类复杂的信号网络的调控。一类信号促进聚集这类未成熟髓系细胞，而另一类则提供病理性激活这类细胞的信号。肿瘤环境下骨髓髓系细胞组成被证实已经发生改变，这是因为大量研究表明在荷瘤宿主的骨髓中聚集了MDSC。MDSC的病理性激活是髓系细胞受到持续较低强度的肿瘤信号刺激的结果，其特征是具有相对较低的吞噬活性，持续产生活性氧簇(ROS)、一氧化氮(NO)和大量抗炎细胞因子。这与在清除细菌和病毒情况下髓系细胞的激活截然不同，清除细菌和病毒情况下的特征是：迅速激活吞噬功能，引发呼吸爆发，释放促炎细胞因子。炎症消失后，恢复正常的髓系发生。

MDSC具有与中性粒细胞和单核细胞不同的生化和基因组特征。这些特征包括：表达大量的NADPH氧化酶(Nox2)，导致增加产生超氧阴离子(O₂^-)、过氧化氢(H₂O₂)和过氧硝酸盐(PNT、ONOO^-)形式的活性氧簇(ROS)；上调表达精氨酸酶1(arg1)和一氧化氮合成酶2(nos2)基因，分别使精氨酸酶1(Arg1)和一氧化氮(NO)的产生量增加；上调激活转录调控因子C/EBPβ和STAT3；下调转录因子IRF8活性以及增加产生S100A8/9蛋白质。另外最近的研究也表明miR-142-3p也对MDSC具有特异性的调控作用。由于这些不同特征减弱了MDSC分化为包括巨噬细胞、树突状细胞和成熟的中性粒细胞在内的成熟髓系细胞的能力。过量产生的ROS、NO、Arg1和抑制性细胞因子决定了MDSC的免疫抑制活性。

MDSC来源于骨髓造血祖细胞和不成熟髓细胞，正常生理情况下能够分化发育为成熟的中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞，因此促进MDSC的分化成熟是靶向MDSC肿瘤免疫治疗的一项策略。而合理剔除已扩增及活化的MDSC更是尤为重要的治疗策略。因MDSC至今尚未有区别于IMC和成熟中性粒细胞的特异性表面标志，给MDSC靶向剔除策略带来困难。如Gr-1也表达在成熟中性粒细胞表面，抗Gr-1抗体清除MDSC的同时，功能性中性粒细胞也相应被清除，导致机体抗感染等免疫防御功能降低。因此，寻找新的既能有效限制MDSC免疫抑制功能，又能最大程度地降低其副作用的治疗靶点是临床上靶向MDSC的肿瘤免疫治疗应用成败的关键。

发明内容