[发明专利]间二取代苯酚化合物及其制备方法与抗结核菌应用

说明书

本发明提供了一类通式为(Ⅰ)的间二取代苯酚化合物、其制备方法与应用。所述的间二取代苯酚化合物具有新的抗结核菌药母核结构和优秀的抗结核菌活性，特别是对耐药的变异结核菌株也具有很强的抑制活性。本发明还提供了所述的间二取代苯酚化合物的制备方法，该制备方法的原料廉价易得，无需使用高毒性和高污染试剂，反应步骤简单，可实现工业化生产；具有良好的药用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一类间二取代苯酚化合物及其制备方法与抗结核菌应用。

背景技术

结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，其每年致死人数已超过艾滋病，严重危害人类健康。目前，由于多药耐药和广泛耐药变异结核菌的出现，以及与HIV共同感染的结核病人的出现，大大增加了治疗肺结核的难度。临床上对一线抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和链霉素产生耐药的病人比例已经接近15％，而二线药物由于副作用较大，并不适合长期用药。

因此，发现新结构、高选择性、与现有一线药物不产生交叉耐药性的抗结核新药物具有十分重要的临床应用价值。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一类间二取代苯酚化合物，所述的间二取代苯酚化合物具有抗结核菌活性。

本发明的第二目的在于提供一种药物组合物，包括所述的间二取代苯酚化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及任选的药学可接受的辅料、载体或赋形剂。

本发明的第三目的在于提供所述的间二取代苯酚化合物的制备方法。

本发明的第四目的在于提供所述的间二取代苯酚化合物在制备预防和/或治疗结核病的药物中的应用。

本发明的第五目的在于提供所述的间二取代苯酚化合物在制备预防和/或治疗分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

通式Ⅰ所示的化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，

其中，R¹为甲基、乙基、乙烯基、C₃～C₈烷基及环烷基、甲氧基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基、噻二唑基、苯氧基、苄氧基、乙氧基、C₃～C₈烷基氧基及环烷基氧基、四氢吡喃基、四氢呋喃基；其中在苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基、苯氧基、苄氧基的芳香环上还可以有单取代或者多取代基，取代基可以是甲基、乙基、C₃～C₆烷基及环烷基、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、三氟甲基、腈基、羟基；

R²为无取代、单取代或多取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基，取代基可以是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基、腈基；

X为CH₂、O、S、NH和NCH₃。

所述的R¹优选为C₅～C₈环烷基、苯基、苯基氧基、C₅～C₈环烷基氧基，其中在苯基、苯基氧基的苯环上还可以有单取代或者多取代，取代基可以是甲基、氯、氟。

所述的R²优选为苯基。

所述的X优选为CH₂或NCH₃。

进一步优选为以下化合物：

3-苄基-5-羟基苯基-氨基甲酸-4,4-二甲基环己酯；