[发明专利]富马酸卢帕他定杂质S的制备方法

说明书

本发明提供了一种富马酸卢帕他定杂质S的制备方法。该制备方法包括：将原料A与原料B进行取代反应，得到取代产物；将取代产物与卤代试剂进行卤代反应，得到卤代产物；及将卤代产物与原料C进行缩合反应，得到富马酸卢帕他定杂质S。上述制备方法采用的原料具有来源广，价格低廉。同时较短的合成路能够提高富马酸卢帕他定杂质S的收率，且其还具有副反应少，重现性好等优点。在此基础上，通过对富马酸卢帕他定杂质S的制备及结构鉴定，能够为富马酸卢帕他定的定性和定量分析提供品质优异、纯度较高的对照品，从而对富马酸卢帕他定的制备及其应用具有良好的指导意义。富马酸卢帕他定杂质S结构为：X₁为卤原子。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种富马酸卢帕他定杂质S的制备方法。

背景技术

富马酸卢帕他定(Rupatadine fumarate)是由西班牙Uriach制药公司研制的新型、强效抗过敏药。其自2003年3月首次在西班牙上市以来，相继在多个国家和地区上市，我国在2013年批准了国内制药企业生产富马酸卢帕他定原料药及制剂。该药物是目前唯一上市的既具有抗组胺作用，又具有拮抗血小板活化因子活性的抗过敏药，未来有望成为治疗过敏性鼻炎、肺炎和皮肤病的一线药物，具有广阔的市场前景。

在药物的研究、生产、供应和临床使用过程中，必须保证药物的纯度，才能保证药物的有效和安全。药物中的杂质是影响其纯度的主要因素，一般而言，杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。杂质来源大致可分为两类，一是由生产工艺和原辅料带入；二是在贮藏过程中受外界条件的影响，引起药物理化性质发生变化而产生。

开发药品过程中的杂质研究，应严格按照国家有关药品注册申报的要求进行研究，也可以参照ICH的文本Q3A(新原料药中的杂质)和Q3B(新制剂中的杂质)进行研究，并对杂质的安全性进行安全性评价。为了保证用药安全，原料药和制剂中的每一个杂质都必须进行安全性评估，即必须建立确保安全性的杂质限度，ICH准则要求药物中杂质的限度为0.1％(对毒性药物限度更低)，高于此水平的所有未知杂质应鉴别出来。

对富马酸卢帕他定杂质制备方法的研究意义重大，其可用于富马酸卢帕他定原料药和制剂生产中的杂质定性及定量分析，从而提高富马酸卢帕他定原料药及制剂的质量标准，为患者的用药安全提供指导。富马酸卢帕他定制备过程中的含量较高的杂质之一为富马酸卢帕他定的杂质S(3-[[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶基]甲基]-5-甲基-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]氯化吡啶盐酸盐)。但本领域中还未见到与制备富马酸卢帕他定的杂质S相关的报道，这在一定程度上影响了富马酸卢帕他定的纯度测定过程。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种富马酸卢帕他定杂质S的制备方法，以解决现有领域中还未提出富马酸卢帕他定杂质S的制备方法的问题。

为了实现上述目的，本发明提供了一种富马酸卢帕他定杂质S的制备方法，富马酸卢帕他定杂质S具有如下结构：

X₁为卤原子；

该制备方法包括：

取代反应：将原料A与原料B进行取代反应，得到取代产物，原料A具有式(Ⅰ)所示结构，原料B具有式(Ⅱ)所示结构，取代产物具有式(Ⅲ)所示的结构，

X₂为卤原子，

卤代反应：将取代产物与卤代试剂进行卤代反应，得到卤代产物，卤代产物具有式(Ⅳ)所示的结构，

X₁为卤原子；及

缩合反应：将卤代产物与原料C进行缩合反应，得到富马酸卢帕他定杂质S，原料C具有式(Ⅴ)所示的结构，