[发明专利]富马酸卢帕他定杂质S的制备方法

权利要求书

1.一种富马酸卢帕他定杂质S的制备方法，其特征在于，所述富马酸卢帕他定杂质S具有如下结构：

，X₁为卤原子；

所述制备方法包括：

将所述原料A与所述原料B进行混合，得到待反应物；

取代反应：在第一缚酸剂的作用下，使所述待反应物进行所述取代反应，得到取代产物体系；

将所述取代产物体系与酸发生中和反应，得到取代产物，所述原料A具有式（Ⅰ）所示结构，所述原料B具有式（Ⅱ）所示结构，所述取代产物具有式（Ⅲ）所示的结构，

式（Ⅰ），

式（Ⅱ），所述X₂为卤原子，

式（Ⅲ）；

卤代反应：将所述取代产物与卤代试剂进行卤代反应，得到卤代产物，所述卤代产物具有式（Ⅳ）所示的结构，

式（Ⅳ），所述X₁为卤原子；及

缩合反应：将所述卤代产物与原料C进行缩合反应，得到所述富马酸卢帕他定杂质S，所述原料C具有式（Ⅴ）所示的结构，

式（Ⅴ）。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自氢溴酸和/或盐酸。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述原料A、所述原料B及所述第一缚酸剂的摩尔比为1:1～2:1～3。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述原料A、所述原料B及所述第一缚酸剂的摩尔比为1: 1～1.1: 1～1.2。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在第二缚酸剂的作用下进行。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一缚酸剂和所述第二缚酸剂分别独立地选自三乙胺、N-乙基二异丙胺和吡啶组成的组中的一种或多种。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应包括：在0～5℃下，将所述原料A、所述原料B及第一溶剂的混合物与所述第一缚酸剂混合后，升温至25～35℃进行所述取代反应，得到所述取代产物。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述卤代反应包括：在0～5℃下，将所述取代产物、所述卤代试剂及第二溶剂混合后，保温0.5～1h后，升温至25～35℃进行所述卤代反应，得到所述卤代产物。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应包括：在0～5℃下，将所述卤代产物、所述原料C及第三溶剂的混合物与所述第二缚酸剂混合后，升温至25～35℃进行所述缩合反应，得到所述富马酸卢帕他定杂质S。

10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷和N-氯代丁二酰亚胺组成的组中的一种或多种。

11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在进行所述取代反应之后，所述制备方法还包括采用色谱法对所述取代反应的产物体系进行第一次分离纯化的步骤。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述第一次分离纯化步骤中使用的色谱条件为：色谱柱采用C18填料，检测波长为254nm；流动相：在0～10min段，使用0.1vol%的甲酸水溶液作为流动相进行洗脱；在10～15min段，按体积比为10:90，使用乙腈与0.1vol%的甲酸水溶液作为流动相进行洗脱。

13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应中，所述卤代产物、所述原料C及第二缚酸剂的摩尔数之比为1～2:1:1～3。