[发明专利]一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法

说明书

本发明提供了一种式(A)所示化合物及其制备方法。本发明还提供了式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为α＝90°,γ＝90°,Z＝4，本发明还提供了该晶型Ⅰ的制备方法。本发明成功制备得到了卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型，并且本发明化合物或其晶型具有抗肿瘤活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

技术领域

本发明涉及一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法。

背景技术

多取代吡喃类化合物，尤其是基于吡喃并环骨架的多取代化合物广泛存在于具有生理活性的天然产物或医药中间体中，对此类化合物的取代基修饰、结构类似物的衍生化以及进一步生物学活性再评价成为了研究热点。

Huynh等(T.H.V.Huynh，I.Shim，H.Bohr，B.Abrahamsen，B.Nielsen，A.A.Jensen，L.Bunch，J.Med.Chem.2012,55,5403-5412.)报道了如下所示的一系列用作EAAT1-选择性抑制剂的吡喃并环骨架的多取代化合物。

CN105541853A公开了如下所示的用作杀菌剂的多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物。

目前并未见关于本发明卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物的报道。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法。

本发明提供了一种如式(A)所示的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物：

本发明提供了上述化合物的方法，它包括以下步骤：

(1)取苯甲胺与丙烯酸乙酯，于25±2℃，在乙醇中反应16±2h后，加入草酸二乙酯、乙醇钠，于90±2℃反应后，即得式(1-5)所示化合物；

(2)取式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛，在90±3℃反应即得式(1)所示化合物，

(3)取式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛，以氯苯为溶剂，式(3)所示方酰胺为催化剂，在25±3℃下反应，即得式(A)化合物。

进一步地，步骤(1)中，苯甲胺、丙烯酸乙酯、草酸二乙酯和乙醇钠的摩尔比为1：1：1：1.5；步骤(2)中，式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛的摩尔比为1:1；步骤(3)中，式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛以及方酰胺的摩尔比为10:30:1。

本发明还提供了一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为α＝90°,β＝90°,γ＝90°,Z＝4，

进一步地，所述晶型的密度为1.306g/cm³。

进一步地，所述晶型的熔点为94-96℃。

进一步地，所述晶型中式(A)化合物的ee值大于99％。

本发明还提供了上述晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下步骤：

取式(A)所示化合物，在25±3℃下，于乙酸乙酯-石油醚体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I；所述乙酸乙酯-石油醚体系中，石油醚的含量为60-70％V/V。

本发明还提供了上述式(A)化合物或其晶型在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为乳腺癌、黑色素瘤。