[发明专利]一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法有效
| 申请号： | 201711297739.3 | 申请日： | 2017-12-08 |
| 公开（公告）号： | CN108101919B | 公开（公告）日： | 2020-05-01 |
| 发明（设计）人： | 沈旭东;李俊龙;李强;周亮;戴青松;李青竹;张翔;曾荣;冷海军;刘悦;杨开川;张鹰;刘宇 | 申请（专利权）人： | 成都大学 |
| 主分类号： | C07D491/052 | 分类号： | C07D491/052;A61K31/407;A61P35/00 |
| 代理公司： | 成都高远知识产权代理事务所(普通合伙) 51222 | 代理人： | 李高峡;张娟 |
| 地址： | 610000 四*** | 国省代码： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 卤代二氢吡喃 吡咯 化合物 及其 制备 方法 | ||
1.一种如式(A)所示的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物：
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)取苯甲胺与丙烯酸乙酯，于25±2℃，在乙醇中反应16±2h后，加入草酸二乙酯、乙醇钠，于90±2℃反应后，即得式(1-5)所示化合物；
(2)取式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛，在90±3℃反应即得式(1)所示化合物，
(3)取式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛，以氯苯为溶剂，式(3)所示方酰胺为催化剂，在25±3℃下反应，即得式(A)化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，苯甲胺、丙烯酸乙酯、草酸二乙酯和乙醇钠的摩尔比为1：1：1：1.5；步骤(2)中，式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛的摩尔比为1:1；步骤(3)中，式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛以及方酰胺的摩尔比为10:30:1。
4.一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于：该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝90°,β＝90°,γ＝90°,Z＝4，式(A)所示化合物的结构如下：
5.根据权利要求4所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的密度为1.306g/cm3。
6.根据权利要求4所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的熔点为94-96℃。
7.根据权利要求4所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型中式(A)化合物的ee值大于99％。
8.权利要求4-7任一项所述晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
取式(A)所示化合物，在25±3℃下，于乙酸乙酯-石油醚体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I；所述乙酸乙酯-石油醚体系中，石油醚的含量为60-70％V/V；式(A)所示化合物的结构如下：
9.权利要求1、4-7任一项所述式(A)化合物或其晶型在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为乳腺癌、黑色素瘤。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1、4-7任一项所述式(A)化合物或其晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。
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