[发明专利]一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法

说明书

本发明属于有机化学合成方法，公开了一种催化合成含手性季碳的2,5‑二氢噻吩类化合物的方法。本发明以巯基乙醛和α‑芳基‑β‑硝基丙烯酸叔丁酯为原料，含奎宁和3,5‑二甲基苯基结构的四方酰胺为催化剂，5Å分子筛为添加剂，在溶剂氯仿中进行sulfa‑Michael /Aldol串联反应直至完成，中间体不用分离，直接加入三氟乙酸酐、三乙胺进行脱水反应得到目标产物。本发明基于氢键催化的模式，采用简捷高效的“一锅法”串联反应，原料和催化剂简单易得，反应条件温和，操作简单，原子经济性好，能以较高的收率和对映选择性合成一系列含有手性季碳中心的2,5‑二氢噻吩类化合物，该产物具有潜在的生物活性和药用价值。

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，特别是涉及一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法。

背景技术

2,5-二氢噻吩结构单元广泛存在于许多天然产物和药物分子中，同时作为有潜力的反应中间体也被应用于各种有机合成中。手性季碳中心因其在天然产物、药物和农药分子中普遍存在而成为有机合成的热点之一，由于空间位阻的影响，高立体选择性地构建手性季碳中心一直是合成化学家们挑战的难题。很多C2位为手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物有着显著的生物活性和药用价值，比如抗HIV、抗肿瘤活性((a) Kumanoto, H.; Nakai,T.; Haraguchi, K.; Nakamura, K. T.; Tanaka, H.; Baba, M.; Cheng, Y.-C. J.Med. Chem. 2006, 49, 7861. (b) Benetti, S.; De Risi, C.; Pollini, G. P.;Zanirato, V. Chem. Rev. 2012, 112, 2129)，发展有效的方法合成这类二氢噻吩化合物，对于新药的研发具有重要的意义。目前，关于含手性季碳的2,5-二氢噻吩的合成报道非常有限，仅有的几例方法也有一些局限性，如反应条件相对严苛、反应步骤较长、副产物较多（原子经济性不高）、底物范围有限、对映选择性不高等，大大限制了其在大量反应或工业生产中的应用。

“一锅法”串联反应是一种非常具有前景的有机合成反应，其中的多步反应可以不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子，在经济上和环境友好上更为有利，因而受到许多合成化学家的青睐。本发明人发展的以巯基乙醛和α-芳基-β-硝基丙烯酸酯为原料，5Å分子筛作为添加剂，四方酰胺作为催化剂，并加入脱水剂的方法，能通过“一锅法”sulfa-Michael/Aldol串联反应以较高收率和对映选择性合成一系列含手性季碳的2,5-二氢噻吩化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，本发明以巯基乙醛、α-芳基-β-硝基丙烯酸叔丁酯为原料，四方酰胺作为催化剂，5Å MS为添加剂，TFAA和Et₃N为脱水剂, 通过“一锅法”串联反应合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法。该方法原料简单易得，反应条件温和，操作简单，产率和对映选择性都较高，也具有原子经济性，符合绿色化学的理念。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，所述方法的合成路线如下所示：

其中：R¹为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、3,5-二甲基苯基。

合成步骤为：将原料Iα-芳基-β-硝基丙烯酸叔丁酯、巯基乙醛A、含奎宁和3,5-二甲基苯基结构的四方酰胺催化剂II、5Å 分子筛MS加入氯仿CHCl₃中室温下反应完全，冰浴冷却下加入三氟乙酸酐TFAA，三乙胺Et₃N进行脱水反应直至完全，经后处理提纯后得到目标产物III。

所述的一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法，所述合成方法的具体步骤为：