[发明专利]用于制备抗菌制剂输注液的药物组合物和其制备方法(变化形式)

说明书

本发明涉及药理学、医学、兽医学和制药工业，即，涉及用于制备抗菌制剂输注液的药物组合物，在即将进行静脉内输注前制备所述抗菌制剂的溶液的过程中，这些药物组合物使抗菌药物的治疗功效增强；还涉及制备初始复合药物成分的方法。提供的用于制备所有测试的抗菌制剂的注射液的药物组合物含有细密分散的纳米结构化胶态二氧化硅粉末，这些药物组合物在所述测试的抗菌制剂治疗测试动物由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus аureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和白色念珠菌(Candida albicans)引起的难治性败血症时确切地增加其治疗功效。与传统的溶剂(本发明的原型)相比较，提供的用于制备抗细菌制剂和抗真菌制剂静脉内输注液的药物组合物(NaCl:胶态二氧化硅和右旋糖:胶态二氧化硅)在临床上对于增强所述抗细菌制剂和抗真菌制剂治疗恶性传染性和发炎性疾病的治疗潜力具有相当重要的作用。

本申请是分案申请，其原申请其原申请最早的优先权日为2011年11月22日，最早的优先权申请为RU2011147170，申请号为201210260661.9，申请日为2012年07月25日，发明名称为“用于制备抗菌制剂输注液的药物组合物和其制备方法(变化形式)”。

技术领域

本发明涉及适于制备抗菌药物的可注射制剂溶液的药物制剂和其混配技术，其可用于医学和兽医学中治疗不同病因的传染性和发炎性疾病，并且用于制药工业中以制备原料药和最终剂型。

背景技术

数十年来，在制备大多数抗菌(抗细菌和抗真菌)制剂的静脉内注射液和输注液的临床实践中，传统上最常用的成分是注射用水、0.9％氯化钠溶液、5％右旋糖(葡萄糖)溶液、不太常用的0.45％氯化钠溶液、2％和10％右旋糖溶液、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乳酸林格氏溶液、供静脉内输注用的氯化钾和氯化钠的溶液等，这些常用成分本身不具有抗菌作用，并且没有增强抗菌药物的治疗功效的作用[1]。

鉴于这一事实，并且考虑到截至目前，许多临床上有影响的微生物菌株已经对许多抗菌制剂产生不同程度的特殊抗性，因此确立可有效地增加许多抗细菌和抗真菌药物治疗传染性和发炎性疾病的抗菌活性和临床功效的全新方法成为现代实验药理学和实用医学的紧迫任务。

过去多年里，研究人员发现，使用各种纳米粒子作为载体，用于将不同抗生素直接递送到为生物体提供抗感染防护的免疫系统细胞(巨噬细胞)以达到增加这些制剂的细胞内浓度并由此加强其抗菌性质(这一点对于以下在这些细胞中持久存在的微生物最为重要：衣原体(clamydia)、支原体(mycoplasma)、分枝杆菌(mycobacteria)等)的目的，以及用于刺激巨噬细胞的抗细菌活性并另外将巨噬细胞募集到感染的组织，是开发新型制药技术和新型高效的抗生素治疗方法的极具前景的趋势[2、3、4、5、6、7、8、9]。

本发明的目的是详细阐明基于使用氯化钠、右旋糖和胶态二氧化硅来制备粉碎的抗菌制剂可注射形式的输注液的药物组合物以及其制备方法，所述氯化钠、右旋糖和胶态二氧化硅与在本发明中作为原型检查的传统溶剂(注射用水、0.9％氯化钠溶液、5％右旋糖溶液、林格氏溶液等)相比，具有增强抗细菌和抗真菌制剂的治疗功效的作用。

在实现本发明过程中得到的技术成果是基于使用胶态二氧化硅纳米粒子和微米粒子，加强抗细菌和抗真菌制剂的肠胃外形式的治疗功效。

胶态二氧化硅纳米粒子与微米粒子在药理学有益性质生物相容性、生物分布、生物降解性和低毒性方面存在差异，其能够在经肠胃外引入期间充当抗生素的载体，将抗生素细胞内递送到集中在哺乳动物肺、肝、肾、脾、淋巴结、心脏、皮肤、膀胱和其它器官中的发炎性组织中的巨噬细胞(此举明显增加在细胞内水平上和体内感染组织中的抗生素浓度)，并明显增加免疫系统中这些细胞的抗菌活性(具体说来，借助于刺激一氧化氮产生，并活化吞噬作用过程)，由此显著增加抗细菌和抗真菌药物的治疗作用[10、11、12、13、14、15、16、17]。