[发明专利]一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种O‑甲基‑苏/酪氨酸的制备方法，主要解决目前方法中有毒试剂易挥发，试剂危险，步骤长，收率低等缺点。本发明的技术方案：一种O‑甲基‑苏/酪氨酸的制备方法包括以下步骤：N‑叔丁氧羰基‑苏/酪氨酸在氢氧化钠催化下，与硫酸二甲酯反应生成N‑叔丁氧羰基‑O‑甲基‑苏/酪氨酸，N‑叔丁氧羰基‑O‑甲基‑苏/酪氨酸再用酸性物质脱除叔丁氧羰基，即可得到产物O‑甲基‑苏/酪氨酸。本发明的产物，在抗生素和多肽药物领域均有重要应用。

技术领域

本发明涉及一种苏/酪氨酸衍生物的制备方法，尤其是O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法。

背景技术

在多肽和生物活性分子的研究中，O-甲基-苏/酪氨酸是一个很有意义的组成单元。O-甲基-L-苏氨酸可以抑制艾氏腹水瘤细胞的蛋白质合成。将异青霉素N内部结构用O-甲基-D-苏氨酸改造以后，变成一个新的分子，此分子就具有了某些特定的抗体活性。新型杰多霉素的合成中，也可以加入O-甲基-L-苏/酪氨酸片段，形成全新的杰多霉素衍生物，用于生物学研究。总之，O-甲基-苏/酪氨酸在生物制药、药物学中应用较为广泛。目前较为主流的合成方法有两条路线：

有机化学期刊（1979 , vol. 44, p. 2299 – 2300）“直接甲基化合成N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-丝氨酸和N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-苏氨酸”之中所述，N-叔丁氧羰基-L-苏氨酸在甲醇钠催化下，与碘甲烷反应生成N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-苏氨酸，N-（叔丁氧羰基）-O-甲基-L-苏氨酸再脱保护，即可得O-甲基-L-苏氨酸。这个反应的缺点有三个，一是有机碱甲醇钠是很危险的化学品，本反应所需甲醇钠需要用钠氢与甲醇反应来新鲜制备，而制备过程是比较危险的，钠氢本身更易自燃。二是碘甲烷沸点较低，容易挥发。三是，收率较低，在欧洲生化学会联盟通讯（2013 , vol. 587, # 16 p. 2705 – 2709）“含醚化底物类似物的异青霉素N合酶复合物的晶体结构揭示了氧气结合位点的水分子”中，复验了此法，收率只有24-32%。药物化学杂志（2012 , vol. 55, # 21 p. 9195 – 9207）“高选择性β-分泌酶抑制剂的结构设计：合成，生物学评价，以及蛋白质-配体X-射线晶体结构”中所述，N-叔丁氧羰基-L-苏氨酸甲酯与碘甲烷在氧化银催化下反应生成N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-苏氨酸甲酯，然后经过水解甲酯和脱保护两步反应得到O-甲基-L-苏氨酸，同样存在碘甲烷低沸点易挥发的缺点，并且步骤较长。

发明内容

本发明的目的是提供一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，主要解决现有合成方法中的原料危险、环境不友好、步骤长等问题。

本发明的技术方案为：一种O-甲基-苏/酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：

N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸（成熟产品，市面有售）在氢氧化钠催化下，与硫酸二甲酯反应生成N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸，N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸再用酸性试剂脱除叔丁氧羰基，即可得到产物O-甲基-苏/酪氨酸。

具体操作步骤为，第一步，将N-叔丁氧羰基-苏/酪氨酸加入到丙酮中，全部溶解后，保持反应体系20-35℃，分批加入氢氧化钠，加完后搅拌2小时，保持反应体系0-20℃，滴加硫酸二甲酯，加完后室温（20-30℃）反应过夜（12-16小时），向反应体系中加入水，在40-50℃之间蒸去丙酮，丙酮去除后，加入乙酸乙酯和碎冰，用柠檬酸固体酸化到pH=2-3，分层，弃去水相，油相用饱和食盐水洗涤三次，硫酸钠干燥2小时，过滤去除硫酸钠，蒸去大部分乙酸乙酯，加入石油醚搅拌结晶，可得N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸。第二步，将N-叔丁氧羰基-O-甲基-苏/酪氨酸溶于丙酮，分批加入酸性试剂，反应1-5小时，降温到0-10℃，用三乙胺调节pH=7，析出大量白色固体，抽滤，烘干得到O-甲基-苏/酪氨酸。

所述苏氨酸包括L-苏氨酸、DL-苏氨酸或D-苏氨酸中的一种，酪氨酸包括L-酪氨酸、DL-酪氨酸或D-酪氨酸中的一种。