[发明专利]一种回收制备西地那非的方法

说明书

本发明提供了一种回收制备西地那非的方法，包括下列步骤，将枸橼酸西地那非母液放入反应罐中，调节含水体积与有机溶剂体积的比例不小于1.1：1，用碱性溶液调节料液pH值6.5～8.5，在‑5℃至溶剂的回流温度保温反应至反应罐内出现白色固体后，调节罐内料液温度保温养晶，养晶温度在‑5℃～35℃，过滤、干燥得西地那非。本发明采用简便易行的工艺条件，制备的西地那非纯度高，经HPLC检测大于99.5％，回收率在50％左右，生产操作更高效、更环保、更低成本，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，具体而言，本发明涉及西地那非的回收制备方法。更具体而言，本发明涉及从枸橼酸西地那非母液中，简便高效地回收制备西地那非。

背景技术

枸橼酸西地那非，美国辉瑞公司于1997年开发上市的新型磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，化学名为1-(4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶-5-基)苯磺酰)-4-甲基哌嗪枸橼酸盐(具体结构式见式1)，主要用于治疗男性勃起功能障碍。

西地那非最主要的合成路线是以2-乙氧基苯甲酸、或2-乙氧基苯甲酰氯为起始原料，经缩合反应、嘧啶酮环合反应、氯磺酰化和与甲基哌嗪缩合得到西地那非。美国专利US5250534，采用嘧啶环合在先、磺酰氯化在后的合成路线，缩合反应和磺酰胺化反应的收率分别只有40％和49％，且产物均需柱层析分离，整条路线总收率低(约35.9％)，物耗高。美国专利US5955611，以邻乙氧基苯甲酸为原料，先经过磺酰氯化以及磺酰胺化反应后，再进行缩合反应，最后环合反应得到西地那非，该路线总收率为51.7％(均以苯甲酸衍生物为基准计算)。中国专利CN1925860A，公布了西地那非与枸橼酸成盐制备枸橼酸西地那非的方法，在不同溶媒体系中，其成盐收率为72.1％～96.2％,即约有4％～28％的西地那非残留在母液中，不利于环保生产，且浪费了具有经济价值的西地那非。

现有西地那非制备方法公开技术中，仍不能满足本领域的需要。专利US5250534和US5955611中，西地那非总收率低，步骤多，周期长，产生的“三废”多；专利CN1925860A中，在丙酮或低级醇等溶剂中，西地那非和枸橼酸成盐后，未回收母液中残留西地那非(按投料量计算，溶解残留在母液中的枸橼酸西地那非为4.5％～28.8％)，造成资源浪费。专利CN104370915A中，在甲醇、乙醇或其含水溶剂中，西地那非和枸橼酸成盐后，亦未回收母液中残留西地那非(按投料量计算，溶解残留在母液中的枸橼酸西地那非为7％～18％)。为克服现有技术所存在的上述不足，特提出此发明。

发明内容

本发明目的在于提供一种回收制备西地那非的方法，该方法具有制备效率高、成本低、“三废”少、制备的西地那非纯度高等优点。

本发明设计并实施了以下回收制备西地那非的新方法：参考专利CN1925860A或CN104370915A的方法，以西地那非和枸橼酸为起始物料，制备枸橼酸西地那，并得枸橼酸西地那非母液，该母液溶媒可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种混合溶剂、或上述含水溶媒。

具体来说，本发明提供的制备方法包括下列步骤：

1)将枸橼酸西地那非母液放入反应罐中，启动搅拌，补加水使体系含水体积与有机溶剂体积的比例不小于1.1：1，用碱性溶液调节料液pH值6.5～8.5，保温反应，反应温度在-5℃至溶剂的回流温度。

2)待反应罐内出现白后，调节罐内料液温度，保温养晶，养晶温度在-5℃～35℃，过滤、干燥得西地那非。

本发明在前述步骤1)中，枸橼酸西地那非母液选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种溶剂的任一比例的混合物，或上述含水溶媒。

所说的含水溶媒是指枸橼酸西地那非含水母液溶媒，其中枸橼酸西地那非母液选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种溶剂的任一比例的混合物。