[发明专利]一种酸敏控释抗炎凝胶及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种酸敏控释抗炎凝胶，由苯硼酸修饰的透明质酸，与单宁酸在中性至弱碱性条件下形成凝胶，其在酸性条件下，可释放单宁酸；上述抗炎凝胶中还可以添加氨氯吡咪及其类似物或者非甾体抗炎药。本发明还公开了酸敏控释抗炎凝胶的制备方法，包括苯硼酸修饰透明质酸的制备和酸敏控释抗炎凝胶的制备两个步骤。本发明还公开了酸敏控释抗炎凝胶用于制备治疗炎性代谢产物聚集导致pH值下降所引起的生理和病理改变相关疾病的药物中的应用。本发明凝胶既具有透明质酸的润滑功能，可缓解关节应力作用，促进代谢回流更新，还具有单宁酸的非特异性抗炎、抗氧化、抗渗出、镇痛作用，能够抑制过度炎症反应和机体高代谢反应，是一种新型的控释抗炎凝胶。

技术领域

本发明属于生物医用材料，特别是涉及一种酸敏控释抗炎凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

类风湿关节炎是一种不明病因的临床综合征，以慢性、多关节滑膜炎症、关节外病变为主要表现，我国人群的患病率为0.32％～0.36％，低于欧美国家白人的1％，是造成丧失劳动力和致残的主要病因之一。关节软骨和骨组织的破坏是致残的根本原因，因此积极寻找导致关节软骨破坏及骨组织病理生理改变的关键环节是防治的重点。机体在正常生理环境下，pH受到十分精密的调节以达到内环境稳定，在一些生理和病理条件下如在炎症、缺血和肿瘤组织中，组织酸化导致pH值可以降低至6.0以下。如在免疫炎症发生过程中，炎症发生区域的pH值范围为5.5-7，这种下降可能介导了病理改变(Journal of LeukocyteBiology,2001.69(4):522-530.)。研究表明，关节腔内炎性代谢产物聚集导致的pH值下降是类风湿关节炎发病的主要原因之一，可引起侵蚀性外周关节滑膜炎，继而导致滑膜组织增生、软骨细胞过度凋亡，最终引起关节软骨、周围韧带及骨质破坏等典型病理学改变。目前类风湿关节炎的治疗措施主要包括抗炎、免疫调节等。

透明质酸是一种高分子量直链糖胺聚糖，广泛分布于人和动物结缔组织的细胞外基质，是关节滑液的主要成分，有较强的吸水性和高度粘滞性，与蛋白多糖连接以聚合体形式存在，可以保护蛋白多糖的核心蛋白，使其免受多种蛋白酶的降解，同时在关节内抗压载荷，在膝关节骨性关节炎的病情进展中发挥重要作用。此外，透明质酸对细胞生长、胚胎发育、组织损伤修复、炎症发生和肿瘤发展等也有一定的作用。CD44属于细胞粘附因子，为多种细胞表面广泛表达的跨膜糖蛋白分子，是透明质酸的主要受体之一。在炎症反应过程中，透明质酸和CD44结合主要介导白细胞募集，炎症细胞与细胞外基质的相互作用，参与细胞增殖、迁移、分化以及细胞外基质成分的重构。线性透明质酸大分子经过化学基团修饰，在交联剂存在的条件下可以形成具备一定特性和机械性能的水凝胶，由于机械性能的可塑性，可以使水凝胶具备理想的结构、形状、硬度和生物活性。利用包含二硫键的二酰肼化学试剂能为透明质酸引入巯基基团，经巯基修饰的透明质酸由聚乙二醇二丙烯酸酯交联形成水凝胶。利用甲基丙烯酸缩水甘油酯与透明质酸反应，引入甲基丙烯酸盐化学基团，然后通过光照或氧化还原引发剂引发聚合，可以得到透明质酸弹性水凝胶。1974年Peyron等首次提出并应用向关节腔内注射外源性的透明质酸用于治疗关节炎，取得了良好的疗效。1997年美国食品和药物管理局(FDA)批准关节内透明质酸注射液用于骨关节炎的临床治疗。

单宁酸是自然界中存在广泛的一种复杂的多元酚酸，在生物体内，单宁酸能清除烷氧自由基，通过脱氢反应产生稳定的苯氧自由基，这个过程在消耗氧的同时结合活性氧等自由基以发挥抗氧化的特性，从而对生物组织起到保护作用。单宁酸分子的邻位酚羟基则是较强的氢或中子的供给体，在氧化状态下转变为醌类，具有抗炎、抗菌、抗病毒及抗癌作用。研究表明，单宁酸具有非特异性抗炎、抗氧化、抗渗出、镇痛作用，能够抑制创面过度炎症反应和机体高代谢反应(ACS Applied Materials&Interfaces,2016,8(42):28511-28521.)。